低分子干渉 RNA (siRNA) は、標的遺伝子サイレンシングと治療法の開発に対する有望なアプローチとして浮上しています。しかし、効果的な送達は依然として siRNA 薬理学における主要な課題の 1 つです。脂質ナノ粒子、ウイルスベクター、分子複合体などの現在の送達戦略には、それぞれ安定性、組織分布、細胞取り込み、特異性、毒性、または免疫原性に関する制限があります。許容可能な安全性プロファイルを維持しながら、意図された作用部位で十分な曝露を達成するには、送達の改善が引き続き不可欠です。
非ヒト霊長類 (NHP)siRNA 治療薬の前臨床開発中に貴重な翻訳情報を提供できます。解剖学、生理学、遺伝学、免疫生物学において人間と類似しているため、薬物動態、薬力学、組織分布、安全性の評価に役立ちます。疾患モデルと研究デザインに応じて、NHP 研究は、標的の関与および組織曝露と薬理学的効果の関係を評価するのにも役立ちます。
この記事では、新しい送達技術と前臨床研究におけるその潜在的な応用に焦点を当て、NHP 研究における siRNA 送達を改善するための選択されたアプローチをレビューします。また、siRNA 治療薬の開発における NHP モデルの価値と限界についても考慮します。
NHP における siRNA 薬理学のための新しい送達アプローチ
研究中のアプローチの 1 つは、siRNA 送達媒体としてエキソソームを使用することです。エキソソームは、細胞によって放出される細胞外小胞であり、核酸やその他の生体分子を運ぶことができます。レシピエント細胞と相互作用し、細胞間輸送に参加するそれらの能力により、RNA治療薬のキャリアとしての潜在的な使用に関心が集まっています。ただし、ローディング効率、組織ターゲティング、製造の一貫性、薬物動態、および安全性に関する問題は、今後の開発において依然として重要な考慮事項です。
Wangらによる研究。 (2021) NHP におけるエキソソームを介した siRNA 送達を調査しました。{2}この研究では、ヒト胎児腎臓細胞由来のエキソソームに、B型肝炎ウイルス（HBV）表面抗原（HBsAg）を標的とするsiRNAをロードし、HBV-に感染したカニクイザルに投与しました。研究者らは治療後の血清HBs抗原およびHBV DNAレベルを評価した。報告された所見は、エキソソーム-を介した siRNA 送達後にこれらのウイルス マーカーが減少することを示しており、in vivo RNA 送達のためのエキソソーム-ベースのシステムの可能性を裏付けています。このアプローチの再現性、薬理学的メカニズム、生体内分布、安全性を確立するには、さらなる研究が必要です。
超音波-媒介マイクロバブル破壊（UMMD）は、核酸治療薬の局所送達のために研究されているもう 1 つのアプローチです。この戦略では、治療用貨物は超音波応答性のマイクロバブルと関連付けられています。-投与後、集束超音波は微小気泡の破壊を誘発し、関連する積荷の局所的な放出と細胞への取り込みを促進する可能性があります。このアプローチの潜在的な利点は、送達のより優れた空間制御を達成できる可能性であることですが、その有効性はマイクロバブルの配合、貨物の特性、超音波パラメーター、組織へのアクセスのしやすさ、治療条件などの要因によって異なります。
張ら。 (2020) は、超音波-アンジオテンシン変換酵素 2 (ACE2) をターゲットとした siRNA 送達-を調査する NHP 研究を報告しました。この研究では、超音波-を介した送達が肺組織におけるACE2発現を減少させることができるかどうかを評価しました。報告された結果は、治療後の ACE2 発現の減少を示し、超音波を利用した肺への核酸送達の実現可能性を裏付ける予備的な証拠を提供しました。-このようなアプローチはまだ実験段階にあり、その送達効率、組織特異性、遺伝子サイレンシングの耐久性、安全性を確立するにはさらなる研究が必要です。
siRNA開発におけるNHPモデルの役割
siRNA治療薬の開発には、分子設計や送達の最適化から薬物動態学、薬力学、生体内分布、安全性評価に至るまで、複数の段階にわたる評価が必要です。 NHP 研究は、特に標的生物学、組織分布、または免疫応答における種の違いが前臨床所見の解釈に影響を与える可能性がある場合に、げっ歯類の研究と臨床開発の間の重要な架け橋となります。
同時に、NHP スタディは、初期段階のモデルの直接の代替として使用するのではなく、特定の開発上の質問に基づいて設計する必要があります。{0}}適切な種、疾患モデル、投与経路、エンドポイント、およびサンプリング戦略は、作用機序、送達プラットフォーム、標的組織、および意図する臨床応用によって異なります。
送達技術の継続的な開発と、適切に設計された NHP 薬理研究は、siRNA 開発における重要な課題のいくつかに対処するのに役立つ可能性があります。{0} PK/PD、生体内分布、分子バイオマーカー、およびその他の翻訳エンドポイントを統合すると、siRNA 曝露、組織送達、標的結合、および薬理学的応答の間の関係をより包括的に評価できます。
