-NHP における全身生体内分布イメージング|125I スペクト

治療薬が体内のどこに分布するかを理解することは、前臨床薬開発の一部です。血漿薬物動態学は全身曝露を説明できますが、化合物が組織全体にどのように広がるか、組織関連曝露が時間の経過とともにどのように変化するかについては、単独では何も述べません。-

従来の組織分布研究は、終末サンプリングと採取された臓器の体外分析によってその疑問に答えます。分子イメージングは​​、適切な放射性核種を試験品に組み込み、生体内でのトレーサー関連分布を視覚化して定量化し、同じ動物で複数の時点で測定を繰り返すという補完的な手段を提供します。-

Prisys Biotechnologies ウェビナーの事例トランスレーショナル創薬のための NHP モデルにおける分子イメージング静脈内投与によるアプローチを示しています。¹²⁵私は、-非ヒト霊長類（NHP）でのテスト記事にラベルを付けました。-この研究は、全身の分布を経時的に追跡し、画像データから臓器レベルの測定値を導き出すように設計されました。-

この事例は、分子イメージングが従来の生体内分布研究に縦方向および空間的次元をどのように追加する一方、それを必要とする研究には体外での確認という選択肢を残したままであることを示しています。

薬物曝露は体全体で均一ではありません。個々の臓器や組織への分布は、薬理活性、標的への関与、オフターゲット曝露、安全性に影響を与えます。-

これは、生物学的活性が組織局在に依存する治療法にとって最も重要です。生物製剤、ペプチド、抗体、抗体-ベースの治療法、細胞療法、放射性標識化合物では、投与された物質が循環から標的組織と非標的組織にどのように移動するかを理解する必要があることがよくあります。-

従来の血漿 PK は、Cmax、AUC、クリアランスなどのパラメーターを通じて全身曝露を表します。ただし、血漿濃度は組織への曝露を予測するものではありません。同様の血漿 PK プロファイルを持つ 2 つの化合物は、分布が大きく異なる可能性があります。

生体内分布研究は、投与された物質はどこへ行くのか、その組織関連シグナルは時間の経過とともにどのように変化するのかという別の質問に答えることで、欠落している層を補います。-

従来の組織分布研究では、事前に定義された最終時点が使用されます。動物は各時点で安楽死させられ、臓器が収集され、試験物質または放射性標識物質の量が体外で定量されます。

この方法は依然として確立されており、価値があります。採取した組織から直接測定を行い、詳細な生化学的、組織病理学的、または細胞の特性評価など、イメージングだけでは提供できない下流の作業をサポートします。

縦方向の作業に対する制限は設計に組み込まれています。通常、各動物は 1 つの最終時点で組織データを提供するため、時間経過には異なるサンプリング ポイントで異なる動物が必要です。

分子イメージングは​​実験の時間構造を変化させます。適切に放射性標識された試験物質を使用すると、同じ被験者を繰り返し画像化することができ、個別の最終測定の代わりに一連の観察を生成できます。

被験者内での設計により、トレーサーの空間分布、臓器に関連した蓄積、経時的な信号変化に関する情報が得られます。- Prisys ウェビナーの事例では、原理を全身で説明しています-¹²⁵NHP でのイメージング、複数の時点にわたる連続イメージング、臓器レベルの定量化、微量投与の研究デザインについて説明します。{0}

ワークフローには、放射性核種の選択、被験物質の放射性標識、生体内イメージング、および画像データの定量分析の 4 つの段階があります。

放射性核種の選択は、被験物質の分子特性、予想される生物学的動態、および画像診断法に基づいて行われます。ウェビナーで紹介された分子イメージング プラットフォームは、PET と SPECT の両方の放射性核種をサポートしています。¹⁸F, ⁶⁸が、⁶⁴銅、⁸⁹ジル、¹²⁴I, ¹¹C, ¹³¹I, ¹²⁵私と、そして^99mTc.プレゼンテーションリスト¹²⁵I は物理的半減期が約 59.4 日であり、該当する標識化合物の中でペプチド、タンパク質、抗体に名前を付けています。-

寿命の長い放射性核種の場合、-¹²⁵I、SPECT/CT は、拡張された観察窓にわたって放射性標識物質の分布を視覚化できます。 PET放射性核種など¹⁸F, ⁶⁸が、⁶⁴クー、そして⁸⁹Zr は、半減期、感度、画像特性のさまざまな組み合わせを提供し、より短いまたは中間の生物学的時間スケールに適している可能性があります。{0}

画像の生成が終点ではありません。定量的分子イメージングは​​、キャリブレーション、取得プロトコル、再構成、関心領域または器官のセグメンテーション、および測定された活動の生物学的に解釈可能な指標への変換に依存します。--

生体内分布研究で広く使用されている指標の 1 つは、組織 1 グラムあたりの注入線量の割合 (%ID/g) です。これは、投与された活性と比較して組織関連放射能を表し、組織質量に対して正規化されます。-画像データが適切に校正され、臓器の体積または質量が推定できる場合、%ID/g は、臓器および時点間のトレーサー関連分布を比較するための定量的な枠組みを提供します。{3}}

画像由来の定量の精度は、放射性核種、イメージング システム、取得パラメータと再構成パラメータ、減衰と散乱補正、臓器セグメンテーション、校正手順、研究条件など、いくつかの要素に同時に依存します。したがって、画像から得られた測定値は、個々の研究の検証枠組み内で解釈される必要があります。

ウェビナーの事例では静脈内投与された¹²⁵-調査するためにテスト記事にラベルを付けました全身組織の分布-NHPでは。

単一の最終時点で組織を収集する代わりに、イメージングを複数の時点で実行して、放射性標識物質を縦方向に追跡しました。この研究により、同じ動物を繰り返し観察できると同時に、全身分布に関する空間情報が得られました。-

画像データは、臓器関連トレーサー信号を評価し、測定された取り込みから臓器レベルの薬物含有量を計算するために使用されました。{0}{1}この事例は、主要な臓器にわたる分布を示し、従来の末端サンプリングだけでは容易に提供できない空間的および時間的情報の両方を分子イメージングがどのように提供するかを示しています。

これは分子イメージングの応用例として提示されたものであり、従来の組織解析の代替として提示されたものではないことに注意してください。その価値は、生体内分布データセットに縦方向の生体内レイヤーを追加することにあります。

¹²⁵私は、短い画像ウィンドウを超えて広がる生物学的な質問に適しています。物理的半減期が比較的長いため、放射性標識物質を長期間追跡することができます。-適切なイメージングスケジュールは、依然として被験物質の薬物動態および標識戦略に依存します。

In vivo 分子イメージングは​​、薬物分布の状況を明らかにするだけではありません。その科学的価値は、空間情報と繰り返しの測定を組み合わせることにあります。

まず、縦方向のイメージングでは、同じ被験者内の組織関連信号の変化が追跡されます。これにより、時間的変化を評価する際の動物間の変動の寄与が軽減されます。{0}{1}

次に、全身イメージングにより空間コンテキストが提供されます。-分析の対象を最終採取用に選択された臓器に限定するのではなく、イメージング分野では放射性標識物質がどこへ行くのかをより広範囲にカバーします。

第三に、定量的画像解析により、血漿 PK および従来の組織濃度データを補完する臓器レベルの測定値が生成されます。{0}これは、研究者が全身性曝露を組織関連曝露と結びつける必要がある場合に役立ちます。-

最後に、画像化はその後の終末研究の設計に情報を提供できます。縦断的イメージングにより、より詳細な体外特性評価を保証する臓器や時点が特定される可能性があるため、事前に定義された仮定ではなく、特定の生物学的質問に基づいて最終サンプリングを構築できます。

これらの用途は、ウェビナーで説明されている前臨床開発における分子イメージングのより広範な役割と一致しており、イメージングには生体内分布、薬物動態、ターゲットエンゲージメント、薬力学、有効性評価、および変換用量評価が含まれます。

分子イメージングは​​、終末体内分布解析に代わる普遍的なものではありません。

画像由来の測定値は、定義されたイメージング ボリューム内のアクティビティを表し、イメージング システムの空間解像度と量的制限を伴います。-イメージングでは、標識物質の細胞外、細胞、または細胞内局在を区別する能力も限られています。

Ex vivo 分析では組織を直接測定でき、病理組織学、オートラジオグラフィー、生物分析、またはその他の組織レベルのアッセイと組み合わせることができます。{0}}これらの方法は、最終的な組織濃縮または機構的特性評価が必要な場合に依然として必要です。

実際には、この 2 つは順番に、または一緒に使用されます。縦方向の分子イメージングにより、全身分布の特徴が明らかになり、重要な臓器や時点にフラグが立てられます。-その後、ターゲットを絞った最終コホートが組織を直接測定し、より詳細な機構の特徴付けを行います。

この種の統合設計により、ex vivo 法の分析力を維持しながら、各動物からより多くの情報が抽出されます。

放射性核種の選択は、画像診断法だけではなく、生物学的な問題に従う必要があります。

-次のような短寿命の PET 放射性核種¹⁸迅速な薬物動態または受容体結合プロセスに適しています。-次のような長寿命の PET 放射性核種-⁸⁹Zr は生物学的治療薬をゆっくりと配布するのに役立ちますが、SPECT 放射性核種は¹²⁵適切に標識された化合物に対して拡張された観察ウィンドウを提供します。

ウェビナーで説明されているプラ​​ットフォームは、上記の PET および SPECT パネル全体をカバーしています。このプレゼンテーションでは、同位体の選択が化合物の特性や意図された用途と同じ議論に属することも強調されています。

NHP 研究では、標識の安定性、親分子の生物学的活性の保存、比活性、放射化学的純度、予想される組織動態、放射線被曝、イメージング感度、繰り返しの麻酔とイメージングの実現可能性など、追加の考慮事項が含まれます。

定量的分子イメージングは​​、前臨床曝露とトランスレーショナルな意思決定を結びつけます。{0}}

このウェビナーでは、標的組織への曝露評価、PK モデリング、アロメトリックな考慮事項、および初めてのヒトでの線量選択のための情報源として、全身生体内分布イメージングを紹介します。{{0}{1}{2}{3}}

これらのアプリケーションを、臨床線量の独立した決定要因としてではなく、統合されたトランスレーショナル データセットの一部として扱います。画像由来の曝露情報は、従来の PK、薬理学、標的関与、安全性、その他の非臨床証拠と並んで最も有益です。

翻訳値は、血液中で測定される全身曝露、組織全体で観察される空間曝露、組織関連信号の時間的変化という曝露の 3 つの側面を結び付けることで決まります。{0}}

Prisys Biotechnologies には、生体内分布イメージングサービスNHPトランスレーショナルリサーチプラットフォームに組み込まれ、生体内分布、中枢神経系への曝露、標的関与、疾患の進行、薬力学的評価の研究をサポートしています。

このプラットフォームは、放射性標識機能と大型動物の PET/CT および SPECT/CT イメージングを組み合わせたものです。{0}ウェビナー資料で説明されているのは、PET/SPECTトレーサーの製造大型動物のマルチモーダル イメージング機能と並行して、小分子、ペプチド、タンパク質、高分子、ナノマテリアル、抗体の標識も可能です。{0}}

NHP 研究では、分子イメージングを従来の薬理学および PK/PD 評価と統合することができ、すべての縦断的観察を末端組織採取に依存させることなく、補完的な空間情報を追加できます。

より広範な Prisys 画像プラットフォームには、MRI、CT、DSA、その他の臨床同等の画像診断手段が含まれており、複数の治療領域にわたる長期的な評価をサポートします。{0}

全身分子イメージングにより、ヒト以外の霊長類における薬物の体内分布を定量的かつ長期的に読み取ることができます。-の¹²⁵私は、プリシス解剖学を超えてウェビナー連続 SPECT イメージングは​​、体全体にわたる放射性標識薬物の分布を追跡し、同じ動物から臓器レベルの情報を生成する方法を示しています。{0}}

従来の生体外分析の必要性がなくなるわけではありません。これにより、空間的および時間的データの補完的な層が追加され、生体内分布研究の解釈および設計方法が強化されます。

トランスレーショナル医薬品開発の場合、縦断的イメージングと全身 PK、組織分析、および薬力学的エンドポイントを組み合わせることで、標的組織への投与から薬物曝露をより統合的に把握できます。

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