局所分節性糸球体硬化症 (FSGS) NHP モデル

局所分節性糸球体硬化症 (FSGS) は、有足細胞損傷、分節性糸球体硬化症、タンパク尿、腎機能の緩やかな低下を特徴とする進行性糸球体疾患です。臨床的には、FSGS はステロイド-抵抗性ネフローゼ症候群や末期腎疾患（ESRD）-の主な原因の 1 つであり、腎臓病薬開発において満たされていない主要なニーズを表しています。

 

有足細胞の生物学と糸球体損傷経路の理解は大幅に進歩しているにもかかわらず、FSGS 治療におけるトランスレーショナルな成功は依然として限られています。大きな課題の 1 つは、従来のげっ歯類モデルの予測値が不十分であることにあり、ヒトの疾患で観察される複雑な病理学的リモデリング、慢性進行、線維性変化を完全に再現できないことがよくあります。

 

非ヒト霊長類（NHP）モデルは、腎臓の解剖学的構造、糸球体構造、免疫応答、血行力学的制御においてヒトと非常に類似しているため、腎臓学研究に関連性の高いトランスレーショナル プラットフォームを提供します。{0}特に、アドリアマイシン (ADR) またはピューロマイシン アミノヌクレオシド (PAN) を使用して化学的に誘導されたカニクイザル モデルは、新規の抗タンパク尿、抗炎症、および抗線維化治療法を評価するための貴重なツールとして浮上しています。-

 

 

Prisys Biotech では、統合された NHP 薬理学機能、縦断的生検-ベースの評価、臨床的同等の画像処理システム、高度な病理分析プラットフォームによってトランスレーショナル腎臓学研究がサポートされており、臨床的に関連する腎疾患研究を促進しています。

 

FSGS の中核となる病理学的特徴は、有足細胞の損傷と枯渇です。有足細胞の完全性の喪失は糸球体濾過バリアを破壊し、その結果、タンパク尿、毛細血管ループの露出、メサンギウムの拡大、分節性硬化症、そして最終的に尿細管間質線維症を引き起こします。

 

進行性の疾患段階では、持続的な糸球体損傷が炎症性細胞浸潤、細胞外マトリックスの蓄積、および不可逆的なネフロンリモデリングを引き起こします。これらの病理学的事象は、慢性腎臓病の進行および腎機能の低下と密接に関連しています。これらのプロセスをトランスレーショナル動物モデルで再現するために、NHP では化学的誘導アプローチが一般的に使用されます。

 

アドリアマイシン (ADR)-誘発 FSGS モデル

アドリアマイシン-誘発性腎症は、低用量のアドリアマイシン-を繰り返し静脈内投与することによって確立されます。 ADR は有足細胞の毒性と酸化ストレスを直接誘発し、進行性の糸球体損傷と線維性リモデリングを引き起こします。このモデルは、腎線維症および慢性腎臓病の進行を対象とした治療法を評価するのに特に価値があります。

 

プロマイシン アミノヌクレオシド (PAN)- 誘導モデル

プロマイシン アミノヌクレオシドは、細胞骨格の破壊と糸球体濾過バリアの障害を通じて有足細胞の損傷を誘発します。 PAN- 誘発モデルは通常、顕著なタンパク尿と初期の糸球体変化を示し、微小変化疾患 (MCD)- のような表現型や足細胞生物学の研究にも役立ちます。どちらのモデルも臨床的に関連する病理学的エンドポイントを提供し、疾患の進行の長期的な評価を可能にします。

 

齧歯動物腎症モデルは、歴史的に機構研究において重要な役割を果たしてきました。ただし、重要な種間の違いにより、ヒト FSGS の翻訳的予測値が制限されます。人間と比較して、げっ歯類は以下の点で大きな違いを示します。

 

• 解剖学的アーキテクチャ:ネフロンの数と糸球体のサイズは、げっ歯類と霊長類の間で著しく異なります。
• 薬物感受性:腎毒性物質に対する有足細胞の感受性は種によって異なります。
• 血行動態と免疫学:腎臓の血行動態と免疫/炎症反応はげっ歯類では異なります。
• 線維症の動態:線維症の進行動態は臨床シナリオを完全に反映していません。

 

齧歯動物の FSGS モデルの多くは、臨床的に観察される局所的および部分的な病理学的進行を完全に再現することなく、主に一過性のタンパク尿または可逆的病変を示します。さらに、重度の尿細管間質性線維症や慢性リモデリングが適切に表現されていないことがよくあります。ヒト以外の霊長類は、慢性糸球体損傷や進行性腎線維症をモデル化するための、より生理学的に関連性の高いプラットフォームを提供します。人間に似た腎臓の構造と免疫応答は、治療効果、バイオマーカーの動態、安全性プロファイルのトランスレーショナル評価の向上をサポートします。-

 

NHP FSGS モデルの主な強みは、長期間の研究期間にわたって同じ動物内で臨床的に関連する長期的評価をサポートできることにあります。

 

人間の-関連する腎臓生理学

カニクイザルは、糸球体組織、濾過動態、炎症性シグナル伝達経路など、ヒトと非常によく似た腎臓の解剖学的および生理学的特徴を備えています。これにより、包括的な範囲内での薬理学的反応と疾患進行パターンの予測値が向上します。NHP腎臓学プラットフォーム.

 

縦断的腎生検評価

最終エンドポイントに依存する多くのげっ歯類研究とは異なり、NHP モデルでは研究期間全体を通じて連続腎生検採取が可能です。長期的な組織病理学的モニタリングにより、糸球体硬化症の進行、足細胞損傷、メサンギウム基質の拡大、尿細管間質線維症の動的評価が可能になります。この反復測定設計により、動物間の変動が大幅に減少し、統計的感度が向上します。{3}

 

統合されたバイオマーカー評価

NHP FSGS 研究には、尿総タンパク質とアルブミン、血清クレアチニンと BUN、炎症性サイトカイン、組織病理学的線維症マーカー、分子バイオマーカー プロファイリングなどの多次元バイオマーカー分析を組み込むことができます。これらのエンドポイントは、臨床腎臓学研究とのトランスレーショナル アライメントを改善し、IND を可能にする-意思決定-を促進します。

 

高度なトランスレーショナルテクノロジーとの互換性

Prisys Biotech では、NHP 腎臓学の研究を、当社の専門家がサポートする臨床グレードの MRI や CT 画像などの高度なトランスレーショナル プラットフォームと統合できます。{0}臨床画像プラットフォーム。さらに、高度な病理組織学、デジタル病理学分析、および正確なPK/PD評価サービス包括的な翻訳評価を保証します。

 

Prisys Biotech は、ADR{0}} と PAN- ベースの導入アプローチの両方を使用して、トランスレーショナル カニクイザル FSGS およびタンパク尿モデルを確立し、検証済みの条件下で候補治療薬を評価するための選択肢を拡大しました。慢性腎臓病 (CKD) NHP モデルフレームワーク。

 

モデルの確立

通常、モデル誘導には 3 ～ 5 歳の健康な雄のカニクイザルが登録されます。低用量の ADR または PAN の反復静脈内投与は、研究の目的と疾患の重症度の要件に従って実行されます。-導入プロトコルには、約 5 週間にわたる毎週の投与、または週 2 回最大 9 週間にわたる長期低用量レジメンが含まれる場合があります。-

 

組織病理学的分類は、臨床診断原則に従っています。

• 分節性病変:個々の糸球体内の毛細血管の関与は 50% 未満。
• 局所病変:検査された組織切片内で影響を受ける糸球体の 50% 未満。

 

病理組織学的進行

ADR 誘発モデルでは動的な病理学的進行が観察されています。{0}初期の時点では、H&E 染色により、明らかな糸球体硬化症がなくても炎症性浸潤が明らかになる場合があります。疾患が進行するにつれて、糸球体毛細血管房とボーマン嚢の間の癒着、毛細血管内腔の崩壊を伴う分節性硬化症、泡沫細胞の蓄積、尿細管間質線維症などの重大な病理学的リモデリングが発生します。 H&E 染色と PAS 染色は両方とも包括的な病理学的評価に利用されます。

 

定量的な病理データ

ADR-誘導FSGSモデルでは、動物はメサンギウム基質比48.66%（ナイーブ動物の. 36.45%と比較）、平均毛細血管ループ関与率56.53%、糸球体関与率45.43%、尿細管間質線維化率21.33%。対照的に、PAN- 誘発モデルは比較的軽度の線維症を示し、メサンギウム基質比率 41.95%、平均毛細管ループ関与率 46.67%、尿細管間質線維症比率 8.70% を特徴としています。 PAN プラットフォームはさらに、微小変化疾患 (MCD)- のような病理学に関連する研究をサポートする可能性があります。

 

NHP FSGS モデルは、腎臓病薬開発の複数の段階に貴重なサポートを提供します。これには、次のような急性傷害プロファイルとの相互検証も含まれます。{0}急性腎障害（AKI）モデル.

 

• 薬力学および有効性の評価:これらのモデルは、抗線維化剤、足細胞保護療法、炎症経路を標的とする生物学的製剤、小分子腎治療薬、細胞/遺伝子治療アプローチなどの治療効果を評価するために使用できます。{0}{1}
• バイオマーカーの検証:長期的な血清、尿、生検分析により、トランスレーショナル バイオマーカー評価とターゲット関与評価が可能になります。
• トランスレーショナルPK/PD研究:NHP モデルは、サンプリングを繰り返すことで臨床的に関連する PK/PD の特性評価をサポートし、用量選択のトランスレーショナル信頼性を向上させます。
• IND-研究サポートの実現:人間のような病理学と長期的なモニタリング機能は、規制当局への提出を裏付ける貴重な翻訳証拠を提供します。{0}

 

精密医療と腎標的治療法が進化し続けるにつれて、トランスレーショナル腎臓学の研究では、複雑な病理学的進行と多次元の治療反応を捕捉できる疾患モデルの必要性がますます高まっています。 NHP 腎疾患プラットフォームの将来の開発では、マルチオミクス プロファイリング、イメージング バイオマーカー、AI{2}} 支援による病理分析、精密な線維症評価が統合される可能性があります。{{1} Prisys Biotech では、統合されたイメージング、病理学、バイオマーカー、薬理学の機能を通じて、次世代の橋渡し研究をサポートすることを目的として、腎臓学プラットフォームの継続的な開発を行っています。{4}}

 

 

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