メッセンジャー RNA (mRNA) は、デオキシリボ核酸 (DNA) からリボソームに遺伝情報を運ぶ一本鎖分子です。-その後、リボソームが遺伝情報を解読してタンパク質を合成します。これから説明する mRNA- ベースの治療法は、病気の治療または予防に mRNA を使用する薬です (mRNA- ベースの治療法)。
近年では、インビトロ転写（IVT） mRNA テクノロジーは、研究機関やバイオ医薬品企業の科学者の関心と注目を集めています。バイオ医薬品会社は、mRNA- ベースのテクノロジー プラットフォームを使用して、標的を絞った送達方法で医薬品を開発し、医薬品をより正確かつ個別化しています。また、遺伝子工学の助けを借りて、研究者は合成 mRNA を使用して特定のタンパク質を発現させることができます。合成mRNAは天然mRNAと構造が似ているため、患者自身の体内で治療用タンパク質を生成することができ、組換えタンパク質の複雑な製造プロセスに起因するさまざまなトラブルを軽減します。 mRNA- ベースの治療法の多様性により、医薬品開発者は合成 mRNA を病気治療のツールとして使用できるようになり、がん免疫療法、幹細胞療法、感染症制御の研究が進歩しました。特に新型コロナウイルス感染症のパンデミック下では、mRNA 技術はワクチン開発において明らかな利点を持っています。
1960年代、分子生物学は大きな進歩を遂げました。メッセンジャー RNA の発見 (1961 年)、RNA-関連レプリカーゼ (1962 年) と逆転写酵素の連続発見 (1970 年)、RNA スプライシングと触媒リボザイムの発見と応用 (1977、1982 年) は、mRNA- ベースの新薬の開発を直接的または間接的に促進しました。 30 年以上の科学の進歩を経て、RNA{11}} ベースの薬剤が初めて動物で試験されました。治療目的で mRNA 分子を使用した最初の研究が Wolff らによって発表されました。 1990 年にこれが最初の出願として認識されています。この研究では、IVT mRNA をマウス骨格筋に直接注射し、コードされたタンパク質を発現させました。この記事は、RNA と組織は繰り返し入手できるため、RNA- に基づいた治療により、決定された可逆的なタイプの遺伝子導入を患者の細胞に導入して、特定の疾患を予防または治療できると指摘しました。その後、一連の画期的な実験により、RNA{19}}ベースの治療の可能性が明らかになりました。これには、マウスに免疫反応を誘導するためのインフルエンザmRNAの注射（1993年）、マウスの抗がん研究のためのmRNAワクチンの注射（1995年）、マウスのC型肝炎ウイルスを阻害するための修飾RNAの使用（2002年）やその他の画期的な研究が含まれます。これらの研究方法と結果は、さまざまな分野での mRNA- ベースの治療法の開発を改善しました。
脂質ナノ粒子 (LNP) 担体技術の向上により、mRNA{0}} ベースの治療法の開発も大きく促進されました。 LNP は新興の医薬品キャリアであり、医療画像などの他の革新および開発分野にも応用を拡大しています。概念から臨床応用までの最も初期のナノドラッグ送達プラットフォームはリポソームです。リポソームは、小分子、タンパク質、核酸などの疎水性または親水性分子を輸送できるため、キャリアプラットフォームとして広く使用されています。抗腫瘍薬の開発において、リポソームは薬物の投与による副作用を軽減し、患者の耐性を向上させますが、患者の生存率を大幅に改善するものではありません。- 1990 年代初頭、ナノサイエンスとナノテクノロジーの発展に伴い、LNP は徐々に使用され始めました。一般に、脂質ナノ粒子とリポソームは同様の設計をしています。これらは脂質ナノシステムであり、薬物送達キャリアでもあります。それらは人間の免疫システムによる破壊から薬物を保護し、生体膜を模倣し、薬物が所定の標的に到達するまでの時間を長くすることができます。第二に、親油性の高い分子の溶解を助けたり、薬物の薬理学的特性を制御したりする能力があり、それによって薬物誘発性の副作用を最小限に抑え、薬物の安全性を向上させることができます。- LNPとリポソームは組成や機能が若干異なり、その用途はより多様化しています。
過去 20 年間で、がん治療のための mRNA- ベースの技術開発が徐々に注目を集め、完全に開発されました。 mRNA テクノロジーは継続的な最適化を経て、がん、希少疾患、遺伝病、感染症において目覚ましい進歩を遂げました。 2018 年 8 月、初の siRNA- ベースの薬剤 Patisiran が、遺伝性トランスサイレチン アミロイドーシス (hATTR) による多発ニューロパチーの治療薬として FDA によって承認されました。これは RNA- ベースの治療法の画期的な承認です。 siRNA は短い二本鎖 RNA であり、一本鎖に分割して所定の標的 mRNA に結合し、所定の標的 mRNA を破壊して分解させることができるため、RNA 干渉 (RNAi) 療法とも呼ばれます。
patisiran は、アポリポタンパク質 E (APOE) 受容体に結合し、肝細胞に吸収される LNP に配合された siRNA です。さらに、RNA干渉によってトランスサイレチンタンパク質を制御するmRNAを切断して分解し、それによって循環中のトランスサイレチンタンパク質の産生と組織および器官へのその沈着を減少させます。 ATTRアミロイドーシス患者では、誤って折りたたまれたトランスサイレチンタンパク質が末梢神経や心臓などの体内のさまざまな組織に蓄積し、臓器や組織に損傷を与え、神経障害や心筋症を引き起こします。これまでのところ、パティシランに加えて、他の3つのRNAi薬が、急性肝性ポルフィリン症（AHP）、原発性1型高シュウ酸尿症（PH1）、家族性高コレステロール血症（HeFH）または臨床的アテローム性動脈硬化性心血管疾患（ASCVD）などの特定の希少疾患の治療に米国で使用が承認されている。
ここ数年、mRNA{0}} ベースの治療は、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、サイトメガロ ウイルス（CMV）、ヒトパピローマ ウイルス（HPV）などの感染症に対する免疫療法にヌクレオシド修飾された mRNA を使用するなど、感染症の分野で輝かしい成果を上げてきました。-
この期間中に、mRNA{0}} に基づく in vitro 転写療法の方法も徐々に成熟しました。現在、一般的で安定した方法が 2 つあります。 1 つは、インビトロで mRNA を患者の細胞に移入し、これらの細胞を患者に輸血して戻すことです。この方法は、遺伝子工学、遺伝子再プログラミング、またはがん研究のための細胞ベースの免疫療法で広く使用されています。{4}}もう1つの方法は、腫瘍や感染症の治療、アレルギー耐性、その他のタンパク質補充療法の研究のために、インビトロで転写されたmRNAを直接送達することです。希少疾患の治療における上記の成果に加えて、mRNA ワクチンは、新型コロナウイルス感染症の感染を減少させ、重症化を予防する上で、高い効率と安全性の利点も示しています。従来のワクチンと比較して、合成 mRNA ワクチンは効果が高く、ヒト DNA に組み込まれるリスクがなく、開発サイクルが短く、製造プロセスが簡単で製造コストが低いという利点があるため、免疫応答を刺激し、感染率や重症度を低下させる点で mRNA ワクチンはより魅力的です。
