創薬では、候補の選択において in vitro の結果が実際の重要性を持ちます。生化学的効力、細胞活性、選択性、代謝安定性は、定義されたアッセイ系で分子がどのように動作するかを表します。彼らが記載していないのは、その分子が生体内で適切な曝露に達するか、あるいは薬理学的活性を生み出すかどうかである。
In Vitro データを In Vivo 曝露に外挿する
プログラムが従来の小分子を超えて、抗体、抗体薬物複合体（ADC）、ペプチド、オリゴヌクレオチド治療薬に移行するにつれて、この区別はさらに重要になります。{0}
In vitro アッセイは、制御された条件下で、一度に 1 つの生物学的プロセスまたは物理化学的プロセスを特徴付けます。インビボでの薬物の性質は、吸収、分布、代謝、排泄、組織曝露、標的への関与、および薬力学の複合効果を反映します。それぞれがどの程度寄与するかは、薬物療法によって大きく異なります。
モダリティ-特定の性質
肝臓ミクロソームの安定性は、それ自体では全身性クリアランスの弱い代理です。腎臓および胆汁の排泄、トランスポーター活性、腸の代謝、血漿タンパク質の結合、組織分布および経口吸収はすべて、観察される PK プロファイルを形成します。肝細胞の安定性により 2 番目のデータセットが追加されますが、肝外クリアランス機構は両方のアッセイの対象外のままです。
抗体治療薬は別の枠組みに属します。通常、それらの性質は CYP- を介した代謝によって決定されません。全身曝露と薬理活性は代わりに、FcRn リサイクリング、標的媒介クリアランス、組織分布、標的発現および分子特性によって影響されます。-長い血漿半減期は、作用部位での標的範囲が狭い場合と両立します。-
ADC は、いくつかの変数を互いに積み重ねます。投与後、抗体の曝露、結合体の安定性、リンカーの切断、薬物-対-抗体比（DAR）、ペイロード放出、代謝産物の形成はすべて同時に進行します。総抗体価は、以下も含まれるセット内の 1 つの数値です。無傷の ADCおよびその薬理学的に関連する種であり、他の種の代わりをすることはできません。
ペプチドとオリゴヌクレオチドは同じ問題に遭遇します。ペプチドの半減期は酵素分解、腎クリアランス、タンパク質結合および分子設計に依存し、血漿半減期が長くても薬力学的活性が比例して延長されるわけではありません。-オリゴヌクレオチドの場合、血漿濃度は、組織分布、細胞内曝露、および目的の RNA またはタンパク質標的の持続的調節ほど薬理活性を追跡することが多くありません。
PK と PD エンドポイントの統合
研究デザインにおける結果は単純明快です。PK データは、薬物がどこに作用するか、どの分子種が薬理学的に関連するかという 2 つのことを合わせて読み取る必要があります。
したがって、前臨床プログラムは次のようになります。PK と PD エンドポイント、組織曝露、バイオマーカー、ターゲット関与および機能的結果。プログラムが必要とする場合には、縦断的イメージングと定量的行動評価により、疾患の進行、組織反応、薬物分布、または機能的変化に関する情報が追加されます。 Prisys の非ヒト霊長類 (NHP) トランスレーショナル リサーチ プラットフォームは、以下のことを組み合わせたものです。{2}NHP疾患モデル薬理学、PK/PD 評価、画像処理およびその他の研究エンドポイントを、各前臨床プログラムの目的に合わせて調整します。
総合的な研究では、候補が動物モデルで観察可能な効果を生み出すかどうかよりも難しい質問が投げかけられます。彼らはどのように暴露されるかをテストします。ターゲットエンゲージメント、薬力学、有効性および安全性相互に関連しており、臨床開発前にトランスレーション上の不確実性が表面化します。
インビトロデータは依然として創薬の基礎です。前臨床研究で確立しなければならないのは、それらの発見と生体内曝露および薬理効果との関連性です。
