前臨床生物製剤研究のためのウォッシュアウト サルにおけるベースライン ADA スクリーニング-

前臨床生物製剤の開発では、非ヒト霊長類、特にカニクイザルが薬物動態学、薬力学、毒物動態学、安全性の研究によく使用されます。{0}入手可能な動物が限られていること、高額な研究費用、開発スケジュールを加速するという圧力が高まっていることなどから、十分な休薬期間を経た後に「洗い流されたサル」の再利用が検討されることがあります。-

ただし、生物学的製剤の場合、薬剤の洗い流しは必ずしも免疫学的リセットを意味するわけではありません。サルには、以前の研究で測定可能な残留薬物がないにもかかわらず、依然としてベースラインの抗薬物抗体反応性を保持している可能性があります。-この反応性は、別の生物学的製剤、免疫記憶、交差反応性抗体、または天然に存在する抗体バックグラウンドへの以前の曝露によって生じる可能性があります。-投与前にベースライン ADA が特定されていない場合、曝露、薬理学、安全性、免疫原性データの解釈が妨げられる可能性があります。

したがって、ウォッシュアウトされたサルを新しい前臨床研究の対象として検討する場合、ベースラインの ADA スクリーニングを動物認定プロセスの一部として含める必要があります。-目的は、ヒトの免疫原性を直接予測することではなく、動物実験データの信頼性と解釈可能性を向上させることです。

洗い流されたサルは、ナイーブな動物と必ずしも同等ではありません。{0}抗体、融合タンパク質、操作された Fc 分子、サイトカイン、PEG 化タンパク質、またはその他の生物製剤への以前の曝露により、元の薬物が消失した後も持続する抗体が誘導される可能性があります。これらの抗体は、Fc 領域、Fc 変異、ヒンジ領域、リンカー、グリカン、PEG 部分、足場ドメイン、またはその他の操作された配列など、新しい被験物質の共有構造要素を認識する可能性があります。

新しい研究の初回投与前にそのようなベースライン ADA が存在する場合、いくつかのリスクが生じる可能性があります。被験物質は、予想外に低い曝露、より速いクリアランス、短縮された半減期、薬力学反応の低下、または異常な個人差を示す可能性があります。-場合によっては、免疫複合体が形成され、注入反応、補体活性化、サイトカイン放出、またはその他の免疫関連の所見に寄与することがあります。-

これにより、解釈に大きな課題が生じます。ベースラインの ADA 情報がなければ、異常な PK、PD、または安全性プロファイルが被験物質の固有の特性を反映しているのか、それとも動物の免疫歴を反映しているのかを判断するのは難しい場合があります。

このため、ウォッシュアウトされたサルでのベースライン ADA スクリーニングは、前臨床データの品質評価として考慮される必要があります。{0}{1}これは、再利用された動物が目的の研究に適しているかどうか、得られたデータに特別な解釈が必要かどうかを判断するのに役立ちます。

科学的な正確さを期すため、この文脈では「既存の ADA」という用語を慎重に使用する必要があります。{0}ヒトの場合、既存の ADA とは通常、特定の治療薬に曝露される前に存在する抗体を指します。-ウォッシュアウトされたサルでは、ベースラインの反応性が以前の実験的薬物曝露によって引き起こされる可能性があります。-

より適切な用語としては、「ベースライン ADA 反応性」、「投与前 ADA 反応性」、「ベースライン抗-試験品-抗体反応性」などがあります。-これらの用語は、抗体が天然に存在することを暗示することを避け、評価の実際的な目的をより適切に反映しています。

ADA のベースライン スクリーニングは、ウォッシュアウトされたサルを重要な研究や解釈に敏感な研究に使用する場合に特に重要です。{0}{1}これらには、GLP 毒性研究、毒性動態研究、正式な PK 研究、曝露反応評価、安全域評価、薬力学バイオマーカーが意思決定の中心となる研究が含まれます。-

また、二重特異性抗体、多重特異性抗体、Fc{0}}融合タンパク質、免疫-細胞エンゲージャー、サイトカイン-ベースの分子、PEG化タンパク質、操作された Fc バリアント、非天然リンカーや新規足場ドメインを含む分子など、複雑な構造または免疫学的に活性な構造を有する生物製剤の必要性も高まっています。-

探索的研究または非 GLP 研究では、スクリーニング戦略が簡素化される場合があります。{0}ただし、初期の研究であっても、投与前のサンプルを収集して保存する必要があります。-予期せぬ曝露損失、弱い薬理学、または免疫関連の所見が後で発生した場合、これらのサンプルは遡及的調査をサポートできます。{4}}

リスクベースのフレームワークは、ウォッシュアウトされたサルを新しい生物学的研究に割り当てる前に使用できます。{0}{1}

まず、その動物の歴史的な研究記録を検討する必要があります。重要な情報には、以前の試験記事、分子形式、用量レベル、投与経路、投与期間、最終投与日、休薬期間、以前の ADA ステータス、以前の薬物曝露プロファイル、注入反応、免疫関連所見、回復データなどが含まれます。-

次に、新しい研究を開始する前に、投与前の血清または血漿サンプルを収集する必要があります。-複雑な事前曝露または短いウォッシュアウト間隔を持つ動物の場合、抗体反応性が安定しているか、減少しているか、または変動しているかを判断するために繰り返しサンプリングが役立つ場合があります。

第三に、ベースラインの抗{0}}テスト-記事の反応性は、目的に適合した ADA アッセイを使用して評価する必要があります。-アッセイは、臨床免疫原性検査に必要なレベルで必ずしも完全に検証される必要はありませんが、動物の選択とデータの解釈には適している必要があります。少なくとも、テスト-記事-に特有のシグナルと非特異的なバックグラウンドを区別するのに役立つはずです。

第 4 に、陽性動物はリスク レベルによって分類される必要があります。一部の探索環境では、特に動物が群間でバランスが取れている場合には、低レベルまたは境界線の反応性が許容される場合があります。中程度の反応性は慎重に取り扱い、PK、PD、安全性データと合わせて解釈する必要があります。強いベースライン反応性、確認された特異性、高力価、または中和能がある場合、一般に、重要な研究または曝露解釈に大きく依存する研究から動物を除外する必要があります。

第 5 に、ベースラインの ADA 結果を研究の観察結果と統合する必要があります。{0}ベースラインの ADA- 陽性動物で、後に急速な薬物クリアランス、低曝露、異常な PD 反応、または免疫関連の安全性所見が示された場合は、同様の観察結果が得られたベースラインの陰性動物とは異なる解釈が必要です。-

ベースライン ADA スクリーニングは、単純な「はい」か「いいえ」の演習として扱うべきではありません。--その価値は、より適切な動物の選択、グループの割り当て、およびデータの解釈をサポートすることにあります。

極めて重要なGLP毒性学または鍵についてTK研究、ベースラインの ADA 反応性が強い動物は一般に避けるべきです。ウォッシュアウトされたサルを使用しなければならない場合、その理論的根拠が科学的に正当化され、ベースラインの ADA ステータスが研究ファイルと最終報告書に明確に文書化される必要があります。-

探索的な PK/PD 研究では、低リスクの動物を使用することができますが、中リスクの動物は予備として確保するか、グループ全体に均等に分散することができます。{0}{1}研究がベースライン ADA の影響を評価するように特別に設計されていない限り、高リスク動物を重要用量グループに割り当てるべきではありません。-

サルを定期的に再利用する組織には、社内の動物免疫学データベースを強くお勧めします。このデータベースは、各動物の以前の生物学的曝露、ADA 履歴、ウォッシュアウト間隔、新しい被験物質に対するベースライン反応性、PK を収集する必要があります。行動、安全観察、結果の再利用。時間が経つにつれて、このようなデータはより多くの証拠に基づいた動物選択をサポートし、前臨床研究の解釈における不確実性を軽減することができます。-

ウォッシュアウトされたサルにおけるベースライン ADA スクリーニングには明らかな価値がありますが、限界もあります。{0}サルの ADA の結果は、ヒトの免疫原性リスク評価の直接の代替として使用することはできません。免疫歴、抗体レパートリー、Fc受容体の生物学、補体活性、および環境曝露における種の違いにより、ヒトへの直接翻訳は制限されます。

さらに、ベースラインの ADA 陽性は、必ずしもその動物が不適当であることを意味するわけではありません。一部の低レベルまたは非中和シグナルは、研究のエンドポイントに限定的な影響を与える可能性があります。-逆に、ベースライン結果が陰性であっても、研究中に緊急の ADA が治療される可能性が完全に排除されるわけではありません。{4}}

アッセイ形式、試薬の品質、カットポイント戦略、薬剤耐性、ターゲット干渉、およびマトリックス効果も結果に影響を与える可能性があります。このため、ベースラインの ADA データは常に、薬物濃度、薬力学的反応、臨床観察、サイトカイン、補体マーカー、病理学的所見、および以前の動物歴と併せて解釈される必要があります。

動物歴、薬物クリアランス、免疫学的背景が適切に管理されていれば、前臨床生物学的研究にウォッシュアウトされたサルを使用することは科学的かつ倫理的に合理的です。{0}しかし、薬剤の洗い流しだけでは十分ではありません。生物製剤の場合、ベースラインの ADA 反応性が持続し、曝露、薬理、安全性シグナル、および免疫原性の解釈に影響を与える可能性があります。

目的に適したベースライン ADA スクリーニング戦略は、再使用前にウォッシュアウトされたサルを認定する実用的な方法となります。{0}{1}{0}{1}これは、高リスク動物の特定に役立ち、バランスの取れたグループ割り当てをサポートし、データ解釈を改善し、PK、PD、または安全性に関する誤解を招く結論を導く可能性を減らします。-

最も適切なアプローチは、ウォッシュアウトされたサルをすべて拒否するのではなく、構造化された証拠に基づいたリスク フレームワークの下でサルを使用することです。-したがって、ベースライン ADA スクリーニングは、ウォッシュアウトされたサルを生物製剤の開発に検討する際の標準的な事前評価の一部となる必要があります。{3}{4}{4}

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