トランスレーショナル医薬品開発における MIDD および NHP の有効性モデル

新薬の開発は長くて不確実なプロセスです。候補者が臨床開発に入る前に、研究者は薬理学、薬物動態学、バイオマーカー、毒物学、疾患生物学、および薬物がヒトでどのように作用するかについての進化する理解に基づいて決定を下す必要があります。

長年にわたり、これらの決定はげっ歯類や非ヒト霊長類の研究を含む動物研究に大きく依存していました。このような研究は依然として重要ですが、その結果をある種から別の種に単純に移すことはできません。代謝、標的発現、免疫応答、疾患メカニズム、薬物曝露の違いはすべて、臨床翻訳に影響を与える可能性があります。

これが課題ですモデル-情報に基づいた医薬品開発、 またはミッド、対処しようとします。 MIDD は単一のモデリング手法ではなく、実験をコンピューター シミュレーションに置き換えることを意味するものでもありません。これは、さまざまな種類の証拠をまとめ、それらを使用して医薬品開発プロセス全体を通じて実際的な決定をサポートする開発アプローチです。

中心的な問題は、プログラムが生成したデータの量ではなく、利用可能な証拠が、開発チームが用量、研究デザイン、患者の選択、有効性、またはリスクについてより適切な決定を下すのに役立つかどうかです。

MIDD は定量的モデルと科学的知識を使用して、医薬品開発のさまざまな段階からの発見を結び付けます。プログラムによっては、これには薬物動態および薬力学データ、インビトロ効力、バイオマーカー結果、疾患モデル、過去の臨床経験、臨床または実世界のデータが含まれる場合があります。-

モデル自体は、比較的単純な曝露反応分析から、より詳細な生理学的に基づいた薬物動態学または定量システムの薬理学モデルまで多岐にわたります。{0}適切な方法は、尋ねられる質問によって異なります。

たとえば、開発チームは、有効な曝露範囲を推定したり、最初のヒトでの研究の開始用量を選択したり、ターゲットの関与と薬理学的反応の関係を理解し​​たり、バイオマーカーが臨床使用に適しているかどうかを判断したりする必要がある場合があります。{0}{1}{1}これらの質問には、さまざまな種類の証拠とさまざまなレベルのモデリングが必要です。

したがって、MIDD はその式の複雑さによって判断されるべきではありません。その価値は、実際の開発上の決定を改善し、その決定の背後にある理由をより透明にするかどうかにあります。

MIDD、オルガノイド、臓器オンチップ システム、人工知能への関心の高まりにより、動物研究は時代遅れになりつつあるという印象を与えることがあります。これは単純すぎる解釈です。

MIDD は、特定の実験方法の使用または削除を規定していません。代わりに、定義された科学的または開発上の質問にどの証拠が関連しているかを尋ねます。一部のプログラムでは、非ヒト霊長類の有効性モデルが、他のシステムからは入手が難しい情報を提供する場合があります。

これは、生物学的製剤、免疫介在性疾患、中枢神経系プログラム、細胞および遺伝子治療、およびヒトとヒト以外の霊長類の間に意味のある類似性を持つ標的を対象とした薬剤候補に特に関連する可能性があります。{0}このような状況では、NHP 研究は、標的の関与、薬理活性、バイオマーカーの変化、曝露と反応の関係、または種を超えたメカニズムの一貫性の理解に貢献する可能性があります。{2}

その目的は、NHP データを疑いの余地のないゴールドスタンダードとして扱うことではありません。すべての前臨床証拠と同様、NHP の所見には長所と限界があります。モデルが生物学的に関連しており、エンドポイントが適切に選択されており、研究が明確なトランスレーショナル目標を中心に設計されている場合、彼らの貢献は最大になります。

MIDD フレームワークでは、NHP有効性研究したがって、より広範な証拠ネットワークの重要な部分の 1 つとして最もよく理解されています。その結果は、in vitro データ、げっ歯類の研究、PK および PD 分析、バイオマーカーの所見、メカニズムの理解、および-入手可能な場合は-ヒトのデータと併せて解釈できます。

有効性研究の有用性は、治療が測定可能な効果を生み出すかどうかだけでは決まりません。翻訳的に価値のある研究は、効果が発生する条件と、その結果が臨床開発にどのように役立つかを説明するのにも役立ちます。

たとえば、NHP 研究は、用量、曝露、標的への関与、バイオマーカー反応、および薬理学的効果の間の関係を特徴付けるのに役立ちます。これらのデータが適切な PK および PD 測定とともに収集されると、曝露反応分析をサポートし、真に活発な曝露と、限られた実験条件下でのみ効果をもたらす線量を区別するのに役立ちます。-

この研究は生物学的メカニズムの解明にも役立つ可能性がある。観察された効果は関連するバイオマーカーに対応していますか?バイオマーカーはターゲットの関与に関連しているのでしょうか、それとも単に下流の変化に関連しているのでしょうか?反応は動物間で一貫しており、薬物曝露に関連していますか?これらの質問は、前臨床所見を臨床仮説の構築に使用する場合に重要です。

これらはいずれも、NHP の結果がヒトの結果を完全に予測することを意味するものではありません。翻訳の仕事には常に不確実性が伴います。目的は、証拠を注意深く説明し、不確実性を特定し、組み合わせた証拠を使用して不適切な臨床決定が行われる可能性を減らすことです。

モデル情報に基づいた戦略の品質は、その構築に使用されるデータの品質と関連性によって決まります。{0}研究が技術的に適切に実施されていても、そのエンドポイント、サンプリングスケジュール、または疾患モデルがスポンサーが下す必要がある決定と一致していない場合、臨床翻訳に提供できる価値は限られている可能性があります。

研究設計が最終決定される前に、開発上の質問を定義する必要があるのはこのためです。メカニズムの証明を実証することを目的とした研究では、用量選択やバイオマーカーの翻訳をサポートすることを目的とした研究とは異なるモデルやエンドポイントが必要になる場合があります。

NHP の有効性研究では、臨床的に関連する薬力学エンドポイントとバイオマーカーが特に価値があります。暴露と影響の関係を評価できるように、PK サンプリングと PD サンプリングを一緒に考慮する必要があります。必要に応じて、研究デザインでは、研究者が反応のタイミング、効果の持続性、薬理活性と忍容性の関係を理解できるようにする必要があります。

結果として得られるデータは、その後の分析と統合をサポートできるように十分に特徴付けられている必要があります。明確なエンドポイント定義、追跡可能な方法、適切な管理、一貫した文書は、単なる管理上の詳細ではありません。これらは、調査結果がより広範な翻訳パッケージでどの程度自信を持って使用できるかを決定します。

よくある誤解は、より洗練されたモデルが必然的により適切な開発決定を生み出すというものです。実際には、モデルの複雑さは、質問、利用可能なデータ、および間違っていた場合の結果を反映する必要があります。

比較的単純な暴露反応分析は、初期の候補比較に適している可能性があります。{0}より詳細な PBPK または機械的 PK-PD モデルは、チームがヒトでの用量選択、複数の変動要因、または重要な種間の差異を最初に考慮している場合に正当化される可能性があります。{{3}{4}

同じ原則が、NHP の有効性研究で生成されたデータにも当てはまります。モデリングでは、研究結果と次の開発決定との関係を明確にする必要があります。レポートをより高度に見せるためだけに追加するべきではありません。

目的に適合したアプローチには、記述的分析、曝露反応モデリング、バイオマーカー分析、種間比較、またはシナリオ分析が含まれる場合があります。{{0}-適切な組み合わせは、薬剤、疾患モデル、開発段階、およびスポンサーが答える必要がある質問によって異なります。

MIDD はモデリングの分野としてよく議論されますが、実装が成功するかどうかは、実験研究がどのように計画され、実施されるかにもかかっています。薬理学、PK、PD、生物分析、バイオマーカー開発、データ分析、規制戦略は、個別の活動として扱うのではなく、最初から結び付ける必要があります。

専門的なNHP有効性CROスポンサーが開発上の質問を実際的な研究デザインに変換するのを支援することで、このプロセスをサポートできます。これには、関連する種と疾患モデルの選択、有効性とバイオマーカーのエンドポイントの定義、PK と PD のサンプリングの調整、目的の臨床戦略に関連した結果のデータの解釈が含まれる場合があります。

最も有益なコラボレーションは、最終的な研究レポートを提出することに限定されません。それには、研究がどのように使用されるか、どのような決定を裏付けることが期待されるか、そして研究結果を他の証拠と統合するときにどの制限を考慮する必要があるかを理解することが含まれます。

これは、NHP の有効性研究が活性の個別の実証として機能するのではなく、より広範なトランスレーショナルパッケージに貢献することが期待されるプログラムにとって特に重要です。

前臨床開発の将来は、動物実験と新しいテクノロジーのどちらを選択するかによって決まる可能性は低いです。実際には、医薬品開発プログラムは引き続きさまざまなシステムを活用し、それぞれのシステムがその生物学的関連性、技術的信頼性、使用目的、および特定の不確実性源に対処する能力に従って評価されます。

一部のプログラムでは、ヒト細胞システム、オルガノイド、または計算手法が非常に有益な証拠を提供する場合があります。他の人にとっては、適切に設計された NHP 有効性モデルは、他では適切に表現されていない薬理学、生理学、または標的生物学の側面を捉えているため、価値があり続ける可能性があります。

重要な問題は、証拠がどのように関連付けられるかです。有用な NHP 研究は、効果が観察されたかどうかだけでなく、その効果が発生した理由、どのような曝露がそれに関連しているのか、どのバイオマーカーが解釈を裏付けるのか、そしてその結果が臨床研究にどのように役立つのかを開発チームが理解するのに役立ちます。

これは、MIDD が前臨床開発で行っている方向性です。つまり、孤立した結果から離れ、より統合され、透明性があり、意思決定指向の証拠の解釈を目指すことになります。{0}}

MIDD は、個々の実験結果に依存することから、医薬品開発の意思決定をサポートする複数の証拠ソースを統合することへの移行を表しています。

この変化によって、NHP の有効性研究が無関係になるわけではありません。科学的目的、生物学的関連性、研究デザイン、臨床的疑問との関連性をより重視しています。 NHP モデルを適切に選択して実行すると、メカニズム、薬理学、バイオマーカー、曝露と反応の関係、トランスレーショナルの可能性に関する貴重な情報に貢献できます。{2}

医薬品開発者にとっての目的は、実験研究と計算モデルのどちらを選択することではありません。まず開発上の質問を定義し、次に最も確実にサポートできる目的に各方法が使用される証拠パッケージを組み立てます。

前臨床専門CROとして、Prisys Biotech のサポートNHPの有効性研究翻訳の目的を中心に設計されており、開発の質問{0}}に適した-。研究デザイン、薬理学を統合することで、PK/PD評価、バイオマーカー、およびデータ解釈を提供する Prisys Biotech は、スポンサーがより情報に基づいた MIDD 戦略に貢献できる証拠を生成するのに役立ちます。

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