次世代の-抗血栓治療薬-、特に第 XI 因子（FXI）などの凝固因子を標的とするモノクローナル抗体-の開発には、抗血栓効果と出血しやすさのバランスを正確に評価する必要があります。この二重の評価は、前臨床開発、特に複雑な作用機序を持つ生物製剤の開発における中心的な課題となっています。
非ヒト霊長類（NHP）は、凝固経路と免疫経路の両方においてヒトと生理学的に近い相同性を持っているため、高度に翻訳可能なモデル系を提供します。{0}結果として、NHP- ベースのモデル抗体ベースの治療法の臨床結果を予測するための重要なツールとしてますます注目されています。{0}
AALAC{0}} 認定トランスレーショナルリサーチ機関である Prisys Biotechnologies は、カニクイザルの出血と血栓症のリスクを評価するための堅牢なプラットフォームを確立しました。{0}統合された AV- シャント血栓症および静脈出血モデルは、複数の IND 申請をサポートし、査読済みの出版物に貢献してきました。これにより、科学的に厳密で規制に沿った意思決定-が可能になりました。-
抗血栓効果の定量的評価: NHP AV- シャント モデル
の動静脈（AV）シャント血栓症モデルNHP では、血小板凝集と凝固カスケード ダイナミクスの両方を組み込んだ、一次および二次止血の同時活性化が可能になります。この二重経路活性化により、抗凝固生物製剤の評価に特に適しています。-
麻酔下で、大腿動脈と大腿静脈の間に制御された体外回路が確立されます。血液は、規定の時間、通常は 15 分間、シャントを循環することができ、その間に標準化された基材 (たとえば、外科用糸) 上で血栓形成が起こります。次に、血栓を含む物質が収集され、乾燥され、重量が測定されます。
主要薬力学エンドポイント-正味血塊重量- は、素材のベースライン重量を減算して計算されます。この定量的指標は、抗血栓活性の用量依存性の高感度な測定値を提供し、治療候補と投与計画を明確に区別できるようになります。{2}
重要なのは、このモデルは強力な再現性と翻訳的関連性を実証しており、規制当局への申請での使用を裏付けています。
出血リスクの並行評価: 前腕静脈出血モデル
有効性評価を補完するために、標準化された前腕静脈出血モデルを使用して、制御された条件下での出血リスクを定量化します。
前腕の静脈に再現可能な小さな切開が作成され、傷を圧迫せずに濾紙を使用して血液が穏やかに吸収されます。出血時間と総失血量が高精度で記録されます。
- 尾部切断や指先出血などの従来のモデルと比較して、このアプローチではばらつきが低減され、再現性が向上します。
- これにより、投与後の複数の時点での連続測定が可能になり、止血に対する抗体治療薬の時間的影響の詳細な特性評価が可能になります。{0}
この機能は、半減期が長い、または薬力学的反応が遅い生物製剤にとって特に価値があります。{0}}
統合された臨床病理学と凝固分析
in vivo のエンドポイントに加えて、機構に関する洞察を提供し、翻訳解釈をサポートするために、包括的な in vitro 凝固アッセイが組み込まれています。
Prisys では、これらの分析には通常、活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）とプロトロンビン時間（PT）の動的モニタリングと、凝固時間（CT）や血栓形成時間（CFT）を含む血栓形成動態のリアルタイム評価のための回転トロンボエラストメトリー（ROTEM）が含まれています。-
FXI/FXIa 阻害などのターゲット-比活性アッセイ--により、薬理学的関与の直接評価がさらに可能になり、曝露と機能的結果の間のギャップを埋めることができます。
この統合されたデータセットにより、特に規制上の相互作用について、有効性と安全性の両方のプロファイリングに対する信頼が強化されます。
トランスレーショナルケーススタディ: 抗-FXI抗体の開発
このプラットフォームの翻訳的価値は、大手製薬パートナーとの共同プログラムで実証されています。抗-FXIモノクローナル抗体（例、BJTJ-1837）を含む代表的な研究では、NHP AV-シャントモデルにより、強力な用量依存的な血栓形成阻害が確認されました。
注目すべきことに、この抗血栓効果は、前腕静脈モデルにおける対応する出血リスクの増加なしに達成されました。これらの発見は、血栓症予防を出血合併症から切り離すための FXI ターゲティング戦略の治療可能性を強調しています。{1}
研究結果はその後、「血栓症と止血の研究と実践」に掲載され、モデルとその成果の科学的信頼性が強調されました。
結論
の統合NHP AV-シャント血栓症モデル標準化された出血評価と包括的な凝固分析により、抗体ベースの抗血栓療法を評価するための堅牢でトランスレーショナルなフレームワークが提供されます。{0}
標準化された操作手順、高い再現性、豊富な IND 実現経験により、Prisys Biotechnologies は、世界のバイオ医薬品パートナーが前臨床開発から臨床成功に向けて凝固をターゲットとした治療法を進歩させることをサポートしています。{0}{1}
よくある質問
Q: 抗血栓抗体薬の評価に NHP モデルが好まれるのはなぜですか?
A: NHP は、凝固経路および免疫応答においてヒトと生理学的および分子的に高い類似性を共有しており、生物学的製剤、特にモノクローナル抗体のげっ歯類モデルよりも予測性が高くなります。
Q: AV シャント モデルがトランスレーショナルに関連する理由は何ですか?{0}
A: AV- シャント モデルは、制御された流れ条件下で血小板凝集と凝固カスケードを同時に活性化し、ヒトの血栓形成メカニズムを厳密に模倣し、薬効の定量的評価を可能にします。
Q: 抗血栓薬の有効性と並行して、出血リスクはどのように評価されますか?
A: 出血リスクは、出血時間と失血量を測定する標準化された前腕静脈出血モデルを使用して評価されます。この方法により、繰り返し測定が可能になり、薬物誘発性の止血障害の信頼できる評価が得られます。-
