動物モデルが医薬品開発で成功するか失敗するのか

腫瘍治療薬の開発にはよく知られた問題があります。候補者は動物モデルで腫瘍を縮小させ、明確な用量反応を示し、すべての分子アッセイで標的を達成できても、患者にはほとんど何もしません。-

その場合、モデルが問題のすべてであることはほとんどありません。多くの場合、モデルに尋ねられた質問は、モデルが実際に示すことができる内容と一致しませんでした。

動物モデルは人間のがんを小さくしたものではありません。これらは、病気のいくつかの選択された特徴を再現するために構築された実験システムです。モデルは、それが保存するものと治療仮説が依存するものとの一致によってのみ役に立ちます。

したがって、重要な質問は、「このモデルは人間の癌に似ているか?」ということではありません。それは、「このモデルは、この薬が効くかどうかを決定する生物学を保持しているか？」です。

がんは単一の病気ではありません。同じ臓器からの 2 つの腫瘍は、突然変異、シグナル伝達、間質、血管構造、免疫浸潤、および薬剤感受性が異なる場合があります。モデルが何を予測できるかは、それらの特徴のうちどれを再現するかによって決まります。

強力な標的発現を持つモデルは、薬物が標的に結合することを示すには最適ですが、下流の経路、血液供給、または免疫状況が間違っている場合の応答を予測するのには役に立ちません。

この区別は、標的療法にとって最も重要です。薬物がその標的に作用することを示すことがステップ 1 です。その標的をブロックすることで病気が変わるかどうかは別の問題であり、その答えが何らかの意味を持つシステムで問われる必要があります。

スニチニブはこれを具体化します。これは、抗血管新生作用を持つ多標的チロシンキナーゼ阻害剤です。- VEGF- 駆動の血管系が腫瘍の生物学の中心である膵臓神経内分泌腫瘍モデルでは、これはうまく機能しました。密な間質と異常な血管が異なる環境を作り出す膵管腺癌モデルでは、同じ考えはほとんど失敗しました。

同じ薬、同じメカニズム、異なる疾患状況。モデルは実際の薬物活性を示すことができますが、その活性が患者のどこに影響するかについては何も教えてくれません。

したがって、モデルの選択は、作用機序と反応を促進すると予想される生物学から開始する必要があります。腫瘍の種類だけでは、続行するのに十分ではありません。

2 番目のよくある失敗は、標的発現が薬剤感受性と等しいと仮定することです。

セツキシマブは典型的なケースです。 EGFR 式は、ターゲットがそこにあることを示します。 EGFRをブロックすることで腫瘍の進行が遅くなるかどうかはわかりません。結腸直腸がんでは、KRAS変異の状態が反応を決定することが判明した。 KRAS が構成的にアクティブな場合、EGFR で上流の信号を遮断してもほとんど変化はありません。

この問題は EGFR に固有のものではありません。ターゲットを絞ったプログラムの場合、モデルは、ターゲット自体だけでなく、ターゲットの下流のネットワーク、つまり変異、経路活性、バイオマーカーの状態、結合と効果を結び付ける受容体レベルによって特徴付ける必要があります。

薬物が標的に作用しても、経路または腫瘍を移動させることができない場合があります。

これらの制限は有効性だけに関するものではありません。安全性の翻訳も、通常は種の違いによって中断されます。

TGN1412 は誰もが引用するケースです。抗-CD28抗体は広範な前臨床試験に合格し、健康なボランティアに重篤なサイトカイン放出反応を引き起こしました。種間の生物学的類似性は生物学的同等性ではありません。

アゴニスト、二重特異性、細胞療法などの免疫調節療法では、受容体の発現、免疫細胞集団、活性化閾値が種によって異なり、それらの違いがリスクを隠す可能性があります。このようなプログラムのモデルは、その種が全体的に人間に似ているからではなく、関連する薬理が保存されているという理由で選択されるべきです。-

実際的な答えは、1 つの最適なモデルを探すのをやめることです。

システムが異なれば、答えも異なります。初期のモデルではメカニズムを確認し、化合物をランク付けします。 In vivo 有効性モデルでは、薬理、曝露反応、バイオマーカー、進行をテストします。{2}種-特有の薬理学や人間との関連性が未解決の問題である場合、国民HPまたはその他の翻訳的なシステムはげっ歯類ではできないものを追加します。

典型的なチェーンは、メカニズム モデル → 有効性モデル →PK/PD特性評価→バイオマーカー評価→翻訳種の評価。

各リンクにより、異なる不確実性が除去されます。目標は、すべてを行う 1 つのモデルではありません。クリニックにとって重要な未知の部分を絞り続けるプログラムです。

腫瘍体積は標準的なエンドポイントですが、十分なエンドポイントとなることはほとんどありません。

より優れた研究では、一度に複数のことを問うことができます。モデル内のエクスポージャーは、意図した効果をサポートするのに十分な高さですか?ターゲットは実際にその露出で交戦していますか?エンゲージメントにより、期待される下流の変化がもたらされますか?分子またはイメージングバイオマーカーは反応者と非反応者を区別しますか?-モデルには関連する遺伝学、間質、血管構造、免疫の背景が含まれていますか?その効果は時間が経っても持続するのでしょうか、それとも成長の初期の落ち込みに過ぎないのでしょうか?

これは、収縮によって利益が得られない治療にとって最も重要です。免疫療法は、免疫の浸潤と活性化を通じて作用します。抗血管新生薬は、体積が移動するかなり前に血管構造を変化させることができます。-画像化および分子バイオマーカーは、ノギスでは検出できないものを検出します。

人間以外の霊長類-は普遍的な腫瘍学モデルではなく、進化の系統図において人間に近いということは、それらを使用する理由にはなりません。

問題が、薬理学、全身生理学、免疫生物学、PK/PD、または臨床を反映する手順など、げっ歯類が繁殖しない生物学に依存する場合、彼らはその地位を獲得します。また、そのサイズにより、小動物ではサポートできない連続イメージングや繰り返しサンプリングなどの長期的な作業も可能になります。 Prisys の画像プラットフォーム (MRI、CT、PET-CT、DSA) は、まさにこの種の臨床的に同等の測定を繰り返すために構築されています。

決定的な要因はやはりメカニズムの関連性です。 NHP 研究は、薬物の標的相互作用と経路が保存されており、より単純なシステムでは疑問に答えることができない場合に行う価値があります。-

前臨床腫瘍学プログラムは 4 つの質問を中心に構成できます。

1. 薬物は意図した標的と相互作用しますか?細胞と分子が定義されたシステムがこれに答えます. 2. その相互作用は期待される生物学を生み出しますか?疾患-関連の in vivo モデルがこれに答えます. 3. 何が反応や抵抗力を促進するのでしょうか?遺伝学、バイオマーカー、免疫状況、間質、曝露: ある治療法があるモデルでは効果があり、別のモデルでは効果がない理由を説明する変数. 4. その結果はどの程度ヒトに伝わりますか? PK/PD 関係、バイオマーカー データ、種間交差反応性、画像処理、および正当な場合には NHP 研究により、用量選択と臨床リスクが得られます。-

これにより、議論は「そのモデルは良いか?」というところから始まります。 「モデルは次の決定に必要なものを与えてくれますか?」

これをサポートする単一のモデル タイプはありません。自信は証拠を組み合わせることで生まれます。

CRO や開発者にとって、それは疾患モデルを定量的薬理学、バイオマーカー分析、イメージングに結び付け、さらに何かを追加する NHP 研究を意味します。プリシス・バイオテックNHP 疾患モデルは、科学スタッフと獣医師が配置された専用施設で、PK/PD 評価、バイオマーカー分析、病理学、臨床同等の画像処理に関連付けられています。{0}}

重要なのは、もう一つの前向きな前臨床結果ではありません。これは、各実験で定義された不確実性が解消される証拠の連鎖です。

腫瘍薬開発の難しい部分は、動物モデルが不足していることではありません。それは答えを含まないモデルについて臨床的な質問をしていることになります。

スニチニブ、セツキシマブ、および TGN1412 は、同じ間違いの 3 つのバージョンを示しています。つまり、間違った疾患の背景、間違った分子の背景、間違った種です。

修正は手続き的に行われます。メカニズムから開始し、モデルに戻って、関与、薬力学、有効性、バイオマーカー、PK/PD、安全性、臨床関連性などのリンクごとに証拠チェーン リンクを構築します。そうすれば、前臨床研究は肯定的な結果を求めることではなくなり、まだ安価に修正できるうちに問題を見つける方法になります。

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