トランスレーショナル抗血栓薬評価のためのカニクイザルにおける NHP 動静脈シャント血栓症モデル

血栓性疾患は依然として世界中で罹患率と死亡率の主な原因の 1 つであり、抗凝固薬および抗血栓薬の開発における継続的な革新を推進しています。ヘパリンや直接経口抗凝固薬（DOAC）などの従来の抗凝固薬は臨床管理を大幅に改善しましたが、出血リスクは依然として大きな制限であり、治療期間と長期の安全性を制約しています。-

近年、内因性凝固経路 - 内の新たな標的、特に凝固第 XI 因子 (FXI) と FXIa - が、次世代の抗血栓戦略の可能性として大きな注目を集めています。-これらのアプローチは、出血リスクを最小限に抑えながら効果的な血栓症抑制を達成することを目的とし、その目的は「止血から血栓症を切り離す」とよく呼ばれます。

しかし、新規抗凝固剤のトランスレーショナル評価は依然として困難です。げっ歯類の血栓症モデルは、ヒトの凝固生理学、血小板生物学、血管反応、および薬力学特性を完全に再現できないことがよくあります。その結果、非ヒト霊長類（NHP）血栓症モデルは、臨床開発前に抗血栓効果、凝固バイオマーカー、および出血傾向を評価するための重要なトランスレーショナルプラットフォームとしてますます認識されています。

その専門性を活かして、血液学および心臓血管薬理学のプラットフォーム、Prisys Biotechnologies は、高度に標準化されたカニクイザル大腿動静脈（AV）シャント血栓症モデル抗凝固剤、生物製剤、新規凝固経路調節因子のトランスレーショナル評価用に設計されています。このプラットフォームは、外科的専門知識、定量的血栓評価、凝固バイオマーカー分析、および出血リスク評価を臨床的に関連する NHP システム内に統合します。

凝固系は、血管内皮、循環血小板、凝固因子、炎症性メディエーター、および血流動態間の高度に調整された相互作用を表します。これらの経路のわずかな違いが、医薬品開発中の翻訳の予測性に大きく影響する可能性があります。

齧歯類血栓症モデルは有用な機構的洞察を提供しますが、いくつかの制限により、臨床抗凝固薬開発の予測値が低下します。

• 重大な種の違い凝固因子の発現と活性における

• 血小板反応性の違いそしてトロンビンの生成

• 限定された比較可能性薬力学バイオマーカーの

• 予測値の低下出血リスク評価用

• 完全に再現できない人間の血管インターベンション処置

これらの制限は、FXI 阻害剤、二重特異性抗体、RNA 治療薬、凝固経路を標的とする遺伝子編集アプローチなどの新興治療クラスにとって特に重要になります。{0}

ヒト以外の霊長類は、凝固生理学、血液学的パラメータ、血管の解剖学的構造、薬物代謝においてヒトとの相同性が高いため、トランスレーショナル関連性が大幅に向上しています。{0}}したがって、カニクイザルは、高度な血栓症および止血研究プログラムでますます利用されています。

AV シャント血栓症モデルは、制御された血流条件下での血栓形成を定量的に評価するように設計された、十分に確立されたトランスレーショナル血栓症プラットフォームです。{0} Prisys Biotechnologies では、このモデルはカニクイザルにおける再現性、手術の一貫性、定量的エンドポイント感度を考慮して最適化されています。

深い麻酔と無菌手術条件下で、大腿動脈と大腿静脈を鼠径部から約 3 cm 下の位置で外科的に分離します。次に、U- 形の血栓形成ワイヤを含む特別に設計された AV シャント カテーテル システムが、静脈血管と動脈血管に順番に挿入されます。血栓形成ワイヤは、体外シャント システムを通る血液循環中に血栓生成の制御された表面として機能します。

カテーテルの留置後、動脈クランプが解除され、AV シャント ループを通る継続的な血液循環が開始されます。循環時間は正確に制御され、実験グループ全体で標準化された血栓形成条件が保証されます。血栓の生成は動的な血流条件下で発生するため、このモデルは、血小板の活性化、凝固カスケードの開始、およびフィブリン形成を含む、臨床的に関連する血栓形成プロセスを厳密に模倣します。静的凝固アッセイと比較して、この動的循環システムは、抗血栓療法の評価に実質的に大きな関連性をもたらします。

循環期間の終わりに、血栓形成性の U- ワイヤーと付着した血栓がカテーテル システムから慎重に除去されます。生理食塩水で穏やかに洗浄して余分な液体を除去した後、高精度化学天秤を使用して血栓を含むワイヤの重量を測定します。-次に、測定された総重量からベースラインのワイヤ重量を差し引くことにより、正味の血栓重量が計算されます。この定量的血栓正味重量エンドポイントは、高いアッセイ感度、強力な再現性、用量反応評価能力、および抗血栓効果の直接的な薬力学的評価を提供します。{6}

• 人間の凝固生物学をさらに詳しく:カニクイザルは、ヒトと非常に類似した凝固因子プロファイルおよび血小板反応を示します。
• 臨床関連バイオマーカーの評価:このモデルは、aPTT、PT、トロンビン生成マーカーなどの統合された凝固バイオマーカー分析をサポートします。
• 動的血行力学的状態:簡略化されたインビトロ凝固アッセイとは異なり、AV シャント システムは連続血流下で血栓形成を再現します。

• 長期的な薬力学的評価:このモデルは非終末的で侵襲性が最小限であるため、繰り返し測定が可能です。{0}

Prisys Biotechnologies は幅広い分野をサポートしています。出血と凝固疾患の研究。同社の統合サービスには次のものがあります。PK/PD評価サービスそして高度な臨床画像プラットフォーム統合。この分野が精密な抗凝固と標的選択的凝固調節に向けて移行している中、高度な NHP 血栓症プラットフォームは、臨床応用前に次世代の治療戦略を検証するために引き続き不可欠です。{{1}

プリシス・バイオテックに連絡する