鼻腔内薬物投与は、局所的な曝露と全身的な薬物送達の両方を提供します。鼻腔は、粒子、液体、または気体を運ぶ可能性のある吸入空気の主要な経路として機能します。さらに、鼻には嗅覚と、肺を保護するために吸入した空気を温め、加湿し、濾過することによってその空気を調整するという 2 つの機能があります。大きな粒子や刺激性の粒子や飛沫は、反射的にくしゃみを引き起こし、肺への沈着や全身への吸収を防ぐために排出する可能性があります。
しかし、適切な製剤と送達デバイスを使用すると、薬物は局所的に吸収されたり、鼻粘膜を介して全身循環に流入したりして、治療効果を達成することができます。吸収されなかった小さな粒子は肺に到達する可能性があり、そこで局所的に作用するか、全身的に吸収されるか、粘液線毛作用やマクロファージの取り込みによって除去されます。鼻腔内に投与された液体は、鼻腔内で吸収されるか、肺に送達されます。吸入されたより大きな粒子も胃腸管を通って除去される可能性があります。これらの粒子または液滴は鼻粘液に付着し、繊毛によって鼻の奥に向かって押し出され、最終的には食道や胃に飲み込まれます。このクリアランス機構は、鼻から薬物を除去するだけでなく、胃腸管を通した全身への曝露を引き起こす可能性もあります。したがって、鼻腔内投与は局所的吸収と全身的吸収の両方を伴う経路であり、望ましい薬理効果を達成することができますが、意図しない曝露により毒性反応を引き起こす可能性もあります。
鼻腔内薬物送達にはいくつかの利点があります。簡単で非侵襲的であり、吐き気や嘔吐のある患者を含むほとんどの患者が自己投与できます。-さらに、直接鼻腔内送達に加えて、さまざまな標的部位への薬物曝露が可能になります。たとえば、カルシトニンやオキシトシンなどの承認済みの点鼻スプレーは全身的な治療効果をもたらしますが、スマトリプタンやゾルミトリプタンは脳を標的とした片頭痛治療のために経鼻投与できます。-鼻粘膜が脳に近接しているため、脳および/または脳脊髄液への薬物の急速な曝露が促進されます。開発中の他の薬剤は、鼻腔内送達によって肺組織を標的とすることを目的としている。血管表面積が比較的大きいため、分子量の高い親油性薬物は<1 kDa are readily absorbed, achieving systemic exposure comparable to intravenous (IV) routes. In other words, many drugs administered intranasally can achieve higher bioavailability and better tolerability compared to oral administration, as intranasal delivery avoids first-pass metabolism.
However, like any route, intranasal administration has its limitations. Large molecules, such as many proteins, peptides (>1 kDa) および親水性薬物は、主に粘膜線毛クリアランスが速いため、鼻吸収が不十分なことがよくあります。一部の企業は、そのような薬物の吸収を改善するための粘膜付着剤や浸透促進剤を開発しています。鼻腔内送達のもう 1 つの欠点は、初回通過代謝がないにもかかわらず、鼻は代謝が活発な器官であり、一部の薬剤は鼻の環境で代謝される可能性があることです。-さらに、鼻腔は外部環境にさらされており、生理学的条件の影響を受けるため、吸収に大きなばらつきが生じる可能性があります。
幸いなことに、動物と人間の間には解剖学的および生理学的類似性があるため、動物研究から人間の結果を推定することができます。動物の薬理学的および毒物学的研究は、鼻腔内投与後の標的組織曝露を達成するための製剤、粒子サイズ、換気率、投与量、および/または曝露部位を研究するために使用できます。
哺乳類の鼻の解剖学的構造と生理機能は通常、種を問わず類似していますが、いくつかの違いがあります。薬剤を鼻腔に送達し、毒物学的研究結果を解釈する際には、鼻の構造と機能における種間の違いを考慮する必要があります。たとえば、ヒトとヒト以外の霊長類は比較的単純な鼻甲介の構造を持っていますが、げっ歯類、ウサギ、犬はより複雑な構造をしています。鼻甲介の数と形状は気流特性に影響を与え、その結果、薬物の沈着に影響を与えます。鼻甲介構造はより大きな表面積を生み出し、薬物の吸収に影響を与えることもあります。
送達デバイス、容量、麻酔、投与方法などの複数の要因が、鼻腔内の薬物吸収に影響を与える可能性があります。鼻腔容積が大きい非げっ歯類動物には、注射器や、鼻腔内投与用の液体ポンプやドライパウダー吸入器などの臨床機器を使用して投与できます。動物実験では、人間の臨床試験で使用されるものと同じ臨床機器の使用は義務付けられていません。犬や霊長類の場合、通常、1人の技師が動物を拘束し、もう1人が薬を投与します。一般に犬の方が扱いやすく、良好な忍容性を示しますが、霊長類の扱いはより難しく、ストレスの可能性が高いため、上の表に示すように、1 日の投与量と投与頻度に制限が必要です。
デバイスとの直接接触、薬液濃度、極端な pH、冷たい液体などのさまざまな要因が、薬物の沈着と吸収に影響を与える可能性があります。これらの化学的および機械的要因は、刺激、分泌、流涙、かゆみ、くしゃみ、出血、痛みを引き起こす可能性があり、これらすべてが薬物の吸収を低下させる可能性があります。
点鼻スプレーを使用して粒子サイズを小さくすると、薬物の吸収が促進される可能性があり、肺内の薬物の分布が増加する可能性があります。さらに、投与量を増やすと肺への曝露が増加する可能性があります。前述したように、鼻腔内に吸入された薬物は、海綿静脈洞、静脈洞、頸動脈壁、血液脳関門、嗅覚神経や三叉神経を取り囲むリンパ路/血管腔を介して脳に到達する可能性があります。{2}
鼻の痛みの受容体は扁平上皮で覆われていないため、鼻腔内に送達された薬剤はほぼ直接的に自由神経終末に到達し、上気道の炎症を引き起こす可能性があります。薬物に潜在的な刺激作用がある場合は、刺激の効力を評価する必要があります。
エンドポイントに関しては、体重、摂食量、臨床観察、臨床病理学、眼科検査、剖検、臓器重量、病理組織学などの標準的な毒性学的要件に加えて、鼻腔内薬物投与には特別な評価が必要です。たとえば、臨床観察では特に投与部位に焦点を当てる必要があります。さらに、化合物への鼻腔内曝露は嗅覚障害などの嗅覚機能に影響を与える可能性があることが報告されており、評価が必要です。埋もれた食べ物を探すテストなどの簡単な嗅覚テストを実行できます。-目の網膜電図と同様に、嗅覚電位図で嗅上皮によって生成される負の電位を測定するなど、より複雑で感度の高い検査もあります。
Prisys Biotech の鼻腔内投与に関する専門知識:
でプリシス・バイオテック 、当社はさまざまな分野にわたる鼻腔内薬物投与の豊富な経験を持っています。動物モデル 、特にカニクイザルに焦点を当てています。私たちのチームは、高度な送達システムと正確な投与技術を活用して、前臨床研究で正確で再現性のある結果を保証します。これらの非ヒト霊長類とヒトとの解剖学的および生理学的類似点により、鼻からの薬物送達と吸収を研究するための理想的なモデルとなっています。 Prisys Biotech は、鼻腔内投与に関する深い理解と霊長類モデルに関する専門知識を組み合わせることで、初期段階の研究から高度な薬理学的および毒性学的評価に至るまで、お客様の医薬品開発ニーズをサポートできる独自の立場にあります。{4}}
