非ヒト霊長類における-ベースの PK/PD の画像化-

薬物動態学 (PK) および薬力学 (PD) 研究では、治験治療が in vivo でどのように作用するか、および曝露が生物活性とどのように関連するかを説明します。従来の前臨床開発では、PK は血漿またはその他の生物学的マトリックス中の薬物濃度の連続測定を通じて特徴づけられ、最大濃度、経時的な曝露、クリアランス、半減期などのパラメーターが得られます。-。

しかし、全身曝露からは、薬物が体内のどこに到達するか、標的組織にどのくらいの時間留まるか、薬理作用の部位で十分な曝露が達成されるかどうかはわかりません。

このギャップは、中枢神経系 (CNS)、腫瘍、リンパ器官、炎症組織など、解剖学的に制限された組織や生物学的に複雑な組織を対象とした治療にとって重要です。化合物は、目的の標的組織への浸透が不十分であるにもかかわらず、適切な血漿曝露を示す可能性があります。適度な全身濃度でも、持続的な組織保持または標的への関与と共存できます。

画像-ベースの PK / PD アプローチ、特にPETによる分子イメージング、これらの質問に対処する別の方法を提供します。適切に設計された放射性標識トレーサーまたは放射性標識薬剤候補を使用すると、研究者は生体内での化合物の空間分布と時間的挙動を追跡できます。反応速度モデリングと組み合わせると、ターゲット固有のイメージングにより、組織の露出、受容体の結合、薬力学的反応を明らかにすることもできます。{2}

非ヒト霊長類（NHP）では、単一の研究で全身 PK、組織分布、イメージング バイオマーカー、機能的エンドポイントを生理学的に関連する大型動物モデル内で統合できるため、画像-ベースのアプローチが特に役立ちます。-

従来の血漿 PK は、体循環中の薬物濃度が時間の経過とともにどのように変化するかという特定の質問に答えます。

一般的なパラメータには、Cmax、Tmax、AUC、クリアランス、終末半減期などがあります。{0}}これらの測定は、線量の特性評価と曝露反応の分析に引き続き必要です。{2}}

制限は、血漿濃度がほとんどの組織部位における曝露の間接的な尺度であることです。

たとえば、CNS- を対象とした治療では、血液脳関門の通過が不十分であるにもかかわらず、測定可能な血漿中濃度が生成される可能性があります。-抗体またはその他の生物学的製剤は、臓器や標的組織全体に不均一に分布しながら、長期間の全身曝露を示す可能性があります。

これは、両者の本当の違いを示しています。全身暴露そして行為の露出-の場所-.

画像化-ベースの PK は、解剖学的に定義された領域内の放射線トレーサー分布の連続測定を生成することで、この空間次元の一部に対処します。たとえば、PET は対象領域内の放射能を経時的に定量化し、トレーサーと実験計画に応じて、特定の標的に関連する取り込みを非特異的な分布から分離することができます。-

得られる情報は、単なる血漿 PK の測定値ではありません。これは組織レベルの次元であり、従来の血漿および組織分析と並行して読み取ることができます。{1}

これについて考えるのに役立つ方法は次のとおりです。

血漿 PK → 全身曝露

PK のイメージング → 空間分布と組織動態

ターゲットを絞ったイメージング → ターゲット-に関連するバインディングまたはエンゲージメント

画像化PD → 生体反応または機能変化

これらの測定値は、互換性があるものではなく、補完的なものです。

イメージング-ベースの PK は、標識された化合物、トレーサー、または生物学的に関連したプローブの空間的および時間的挙動を特徴付けるための in vivo イメージングの使用を指します。

PET は、放射性トレーサーを非常に低濃度で検出でき、時間をかけて繰り返し測定できるため、この用途に最適です。研究デザインに応じて、PET データから次のことが得られます。全身の生体内分布-、組織-特異的取り込み、時間-活動曲線、および動態パラメータ。

トランスレーショナルリサーチグループの薬物動態学、体内分布、ターゲットエンゲージメント、および前臨床イメージングの相互接続されたアプリケーションとしての薬力学における分子イメージングプラットフォーム材料。彼らはまた、PET イメージングの定量的かつ動的な性質と、その連続性を強調しています。臨床画像処理近づいてきます。

一般的なイメージング PK ワークフローには次のものが含まれます。

• 放射性標識またはトレーサーの開発
• 標識化合物の投与
• 動的または連続的な PET 取得
• PET/CTまたはPET/MRIを使用した解剖学的位置特定
• 組織および臓器の関心領域の定義
• 時間活動曲線の生成-
• 反応速度モデリングと定量分析
• 血漿 PK および必要に応じて体外組織測定との統合

静的イメージングと動的イメージングのどちらを選択するかは、科学的問題によって異なります。静的スキャンでは、選択した時点での組織分布を特徴付けることができますが、動的イメージングでは、組織の取り込み、保持、除去の速度を示すことができます。

定量的アプリケーションの場合、動脈または静脈の入力関数、代謝産物分析、トレーサーの安定性、適切なコンパートメントまたはグラフィックモデリングなどの追加情報が必要になる場合があります。

血漿 PK と画像化 PK は、2 つの異なる重複する測定値として最もよく理解されています。

この区別は、画像データを解釈する際に重要になります。

PET シグナルは、組織内の無傷の親薬物の濃度として自動的に読み取られるべきではありません。放射性標識の代謝、非特異的結合、血液プールの活性、トレーサーの安定性、部分体積効果はすべて測定信号に影響を与える可能性があるため、適切な検証が不可欠です。-

適切に設計された研究では、画像データは単独で解釈されるのではなく、血漿 PK、放射性代謝物分析、体外組織測定、薬理学的アッセイと統合されます。-

画像化は薬力学的評価にも貢献できます。

従来のPD測定には、循環バイオマーカー、サイトカイン、酵素活性、受容体占有アッセイ、組織病理学、機能的行動エンドポイントが含まれます。それらは生物学的活性の証拠を提供しますが、反応がどこで起こっているかを常に示すとは限りません。

イメージング薬力学、またはイメージング ベースの PD では、分子または生理学的イメージング バイオマーカーを使用して、生体内での薬物作用に関連する変化を特徴付けます。{0}

治療メカニズムに応じて、イメージング PD には以下が含まれる場合があります。

• 受容体の占有またはターゲットの関与。
• 分子経路活性の変化。
• 組織の灌流または代謝の変化。
• 炎症活動の変化。
• 病気に関連した構造的または機能的変化。{0}
• 病変または臓器の特徴の長期的な変化。

これにより、曝露と薬理学的効果を結びつける翻訳配列が得られます。

線量 → 血漿暴露 → 組織分布 → 標的への関与 → 生物学的反応

同じ動物でこのシーケンスのいくつかの段階を観察することは、NHP 研究において特に役立ちます。

PET は、研究対象の分子または薬理学的に関連するリガンドの生物学的挙動を実質的に変えることなく放射性標識できる場合に最も役立ちます。

一般的な放射性核種には次のものがあります。¹⁸F, ¹¹C, ⁶⁴クー、そして⁸⁹Zr。分子サイズ、生物学的半減期、イメージング ウィンドウ、標識化学に応じて同位体が選択されます。{0}}分子イメージング参考資料では、小分子、ペプチド、タンパク質、抗体、細胞に対するさまざまな PET 放射性核種の使用について説明しています。

短命の低分子トレーサーの場合、ダイナミック PET は数分から数時間かけて実行される場合があります。{0}抗体などのより大きな生物製剤の場合、次のような長寿命の放射性核種-⁸⁹Zr は数日間にわたるイメージングをサポートする場合があります。

異なる治療法では分布とクリアランスプロファイルが大幅に異なるため、この柔軟性は NHP 医薬品開発にとって重要です。

ターゲット-に特化した PET は、受動的な生体内分布を超えた情報を提供します。トレーサーが受容体、トランスポーター、酵素、またはその他の分子標的に選択的に結合する場合、組織への取り込みは標的の存在量または結合に関連する可能性があります。

定量的速度論的アプローチにより、解釈をさらに改善できます。

代表的な NHP の例は、アカゲザルの CD4 プールの定量的 PET 研究です。調査員が使用したのは、^89Zr-抗 CD4 プローブを標識し、-18 匹の動物で静的イメージングを実行し、一部の動物には動脈サンプリング、代謝産物の評価、動態モデリングを伴う動的 PET を受けさせました。この研究では、リンパ節と脾臓における特異的な取り込みが実証され、定量的動態解析を使用して CD4 受容体結合能を推定しました。

この例は重要な原理を示しています。つまり、イメージングは​​視覚的な生体内分布を超えて、組織固有の生物学的相互作用の定量的評価に移行できるということです。{0}}

MRI と PET は異なる種類の情報を提供します。

PET は分子および機能情報に使用されますが、MRI は高解像度の解剖学的および組織の特徴付けを提供します。{0} 2 つのモダリティを組み合わせることで、分子イメージング所見の空間的解釈を向上させることができます。

NHP 研究において、MRI は以下をサポートできます。

• PET所見の解剖学的位置特定。
• 体積測定および構造測定。
• 組織の特徴付け。
• 灌流および拡散の測定。
• 疾患進行の長期的評価。
• 画像-ガイド付き配信とローカル配布の確認。

Prisys の臨床画像プラットフォームには、MRI、CT、PET{0}}、DSA が含まれており、脳灌流、拡散-関連の画像処理、その他の高度な後処理アプローチなどの MRI アプリケーションも含まれています。-

CNS 薬物送達研究では、MRI は従来のイメージング PK とは異なる役割を果たします。たとえば、MRI- 誘導送達手順中、造影剤は注入された治療製剤の分布を視覚化するための代替マーカーとして機能します。これは、治療用分子自体の濃度を直接測定するのではなく、注入の空間的範囲を示します。

この区別は、画像ベースの研究を設計および解釈する際に重要です。{0}}

ヒト以外の霊長類は、全身 PK、分子イメージング、解剖学的イメージング、機能的エンドポイントを大規模な動物系内で評価できるため、イメージング ベースのトランスレーショナル薬理学にとって有用な中間モデルです。-

これは、解剖学的スケール、血管組織、組織へのアクセス性、分子標的分布が臨床翻訳に影響を与える可能性があるCNS治療、生物学的製剤、その他の治療法にとって最も重要です。

NHP モデルと画像処理の組み合わせにより、長期的な評価もサポートされます。研究者は、終末組織の収集だけに頼るのではなく、薬物曝露または病気の進行の事前に定義された段階で同じ動物から連続画像データを取得できます。

この縦断的な設計により、横断的な比較への依存を減らし、時間の経過に伴う変化をより直接的に把握できます。{0}

ただし、NHP イメージングを従来の PK または組織分析の代替として扱うべきではありません。最も有益な研究デザインでは、画像処理と血漿 PK、適切な場合の組織サンプリング、バイオマーカー分析、および薬理学的エンドポイントが統合されます。

画像-ベースの PK / PD は、トランスレーショナル医薬品開発のいくつかの段階に貢献できます。

リードの最適化中に、イメージングは​​、組織分布またはターゲットの局在化に従って候補分子を比較するのに役立ちます。

前臨床の概念実証研究中に、分子イメージングにより、生物学的標的が存在し、アクセス可能であり、治療によって調節されていることを示すことができます。

CNS プログラムの場合、画像処理は、全身投与によって関連する脳領域に測定可能な曝露がもたらされるかどうかを評価するのに役立ちます。標的生物製剤の場合、免疫 -PET は組織分布の特徴付けと、関連する取り込みの標的化に役立ちます。-

細胞および遺伝子治療プログラムの場合、適切な標識戦略が利用可能な場合、イメージングは​​追跡または分布研究をサポートできます。

分子イメージングのフレームワークでは、生体内分布、薬物動態、ターゲットエンゲージメント、薬力学、有効性、安全性が前臨床イメージングのワークフロー内に配置され、対応するアプリケーションは用量選択、メカニズムの証明、患者選択、反応モニタリングなどの臨床開発にまで拡張されます。

イメージングの価値は、既存の PK/PD 測定値を置き換えることではなく、空間的に関連付けることが難しい測定値を結び付けることにあります。

画像由来の曝露データまたは PD データを解釈する前に、いくつかの方法論的要素を考慮する必要があります。{0}}

第一に、放射性標識化合物は、未標識の親化合物と十分に類似した薬理学的挙動を保持する必要がある。放射性標識により、親和性、分子の安定性、分布が実質的に変化してはなりません。

第二に、トレーサー代謝を特徴付ける必要があります。 PET シグナルは、親化合物、放射性標識代謝産物、非特異的保持、またはこれらの成分の組み合わせを反映している可能性があります。

第三に、定量分析は生物学的な問題と一致する必要があります。 SUV は実用的な半定量的な測定値を提供できますが、受容体の結合を推定したり、特異的取り込みと非特異的取り込みを区別したりすることが目的の場合は、より厳密な速度論的モデリングが必要になる場合があります。-

第 4 に、画像処理は理想的には従来の PK および薬理学的データと一緒に解釈されるべきです。血漿濃度、放射性トレーサーの安定性、体外組織分析、受容体アッセイ、および機能的バイオマーカーは、重要な検証を提供できます。

最後に、解剖学的位置合わせは、小さい構造や不均一な構造では特に重要です。{0}正確な解剖学的位置が特定されていない PET 所見は、特に CNS 研究では解釈が難しい場合があります。

Prisys では、分子イメージングを単独のイメージングエンドポイントとして扱うのではなく、より広範な NHP トランスレーショナル研究に組み込んでいます。トランスレーショナルリサーチセンターは、NHP 疾患モデルと臨床同等の画像診断法、PK/PD 評価、バイオマーカー分析、病理学、その他の薬理学的エンドポイントを組み合わせています。-

画像インフラストラクチャには、MRI、CT、DSA とともに PET{0}}CT が含まれており、分子、解剖学的、生理学的所見を同じトランスレーショナル リサーチ フレームワーク内で評価できます。

研究目的に応じて、統合設計では以下を組み合わせることができます。

血漿 PK + PET 生体内分布 + ターゲット-特異的画像処理 + MRI/CT 解剖学的評価 + 薬力学バイオマーカー

この統合は、開発の中心的な問題が単に薬物が循環に入るかどうかではなく、目的の組織に到達し、関連する生物学的標的と相互作用し、測定可能な薬理学的反応を生み出すかどうかである場合に最も重要になります。

の使用が増加NHP研究における分子イメージング空間的に分解された縦断的な薬理学への移行を追跡します。

従来の PK は依然として全身曝露を定義するために不可欠です。イメージングにより 2 番目の次元が追加され、トレーサーまたは薬物に関連するシグナルがどこにあるか、およびそれが時間の経過とともにどのように変化するかを示します。{1}標的-特異的な分子イメージングは​​、組織分布を受容体の利用可能性や標的の関与と結びつけることができ、一方、機能的イメージングは​​薬力学的効果のさらなる証拠を提供します。

その方向性は、従来のPK/PDに代わるイメージングではなく、全身曝露、組織分布、分子標的の関与、および機能的反応を一緒に読み取る、より統合されたフレームワークです。

トランスレーショナル創薬の場合、血漿曝露と作用部位曝露との関係を従来のサンプリングだけでは確立することが難しい治療法では、このアプローチが最も重要です。{0}}-

画像ベースの PK/PD は、従来の薬物動態学的および薬力学的測定を補完する空間的および縦方向の次元を提供します。{0}

PET は全身の生体内分布と組織動態を特徴づけることができ、-標的特異的なトレーサーは分子結合や標的の関与を明らかにすることができます。- MRI およびその他の解剖学的画像診断法は、これらの分子シグナルを解釈するために必要な構造的コンテキストを提供します。

NHP 研究では、イメージングと血漿 PK、バイオマーカー、組織分析、および機能エンドポイントを統合することで、曝露 - 標的 - 反応の関係をより完全に特徴付けることができます。

中心的な原則は、画像検査が血液ベースの PK に代わるということではありません。{0}}それよりも、血漿 PK は全身的な曝露を説明しますが、画像はその曝露が組織分布や部位固有の薬理にどのように変換されるかを判断するのに役立ちます。{0}}。この区別は、中枢神経系治療、生物学的製剤、標的治療薬、および循環濃度のみからは組織曝露を確実に推定できないその他の治療法にとって、ますます重要になっています。

お問い合わせ Prisys Biotech

推奨読書

トランスレーショナル医薬品開発のための NHP モデルにおける分子イメージング - ニュース - Prisys

中枢神経系治療薬に対する NHP への定量的な PET ターゲットの関与

ヒト以外の霊長類における PET 生体内分布イメージング-

分子イメージングバイオマーカー: トランスレーショナル研究と医薬品開発の進歩

NHP 分子イメージングがトランスレーショナル PET 研究に重要な理由

分子イメージングとは何ですか?また、創薬においてなぜ重要ですか?

NHP 放射性核種の体内分布研究: トランスレーショナル医薬品開発のための分子イメージング