なぜ中枢神経系治療薬候補の90%以上が臨床試験で失敗するのでしょうか?

中枢神経系 (CNS) の医薬品開発における高い離職率は、現代の生物医学研究において依然として最も根強い課題の 1 つです。数十年にわたる投資と科学の進歩にもかかわらず、第 I 相試験に参加した中枢神経系治療薬候補のうち、最終的に市場に到達するのは 10% 未満です。この異常に低い成功率は、次の根本的な問題を浮き彫りにしています。a前臨床モデルとヒトの神経疾患との間の永続的な翻訳ギャップ.

この記事では、このギャップの科学的根拠を検証し、その理由について説明します。非ヒト霊長類 (NHP) モデル-神経解剖学的、生理学的、行動的に人間に近いことを考えると、-治療メカニズムを評価するためのより予測的なプラットフォームを提供します。薬物動態/薬力学 (PK/PD)、そして安全性。その目的は、中枢神経系医薬品開発におけるトランスレーショナルリスクを軽減するための戦略的視点を研究者に提供することです。

CNS 治療薬は、すべての治療分野にわたって一貫して最も低い承認率の 1 つを示しています。多くの分析が示していることは、最初に人体臨床試験に参加した CNS 候補者のうち、最終的に規制当局の承認を得られるのは 10% 未満です.

この失敗は、標準的な齧歯動物モデルでは有望な有効性と安全性のシグナルがあるにもかかわらず頻繁に発生します。その結果、多額の数-数十億ドル-の開発コストがかかり、プロジェクトのスケジュールが長くなり、期待される臨床エンドポイントを達成できなくなります。

このような結果により、次のような重大な疑問が生じます。

私たちの既存の前臨床システムは、人間の神経障害の複雑さを十分に捉えていますか?

現在のモデル、特にげっ歯類ベースのシステムでは、人間の反応を予測する際に不十分なことが多いという証拠が増えています。{0}

齧歯動物モデルは、遺伝子操作の容易性、費用対効果、短い実験サイクルにより、早期発見に依然として不可欠です。{0}しかし、研究が人間のような生理機能、複雑な行動、長期的な病気の進行の評価に進むと、いくつかの本質的な限界が明らかになります。{2}

2.1 神経解剖学的および回路-レベルの違い

人間および人間以外の霊長類の脳は、サイズ、皮質組織、接続性においてげっ歯類の脳とは根本的に異なります。

の前頭前野実行機能、認知、意思決定に不可欠なこの組織は、げっ歯類よりも霊長類の方が不釣り合いに大きく、構造的により複雑です。{0}}

げっ歯類の皮質には、霊長類に見られる逆脳の折り畳みや高度な機能の特殊化がありません。{0}}

したがって、単純化されたげっ歯類回路で検証された治療標的は、その回路内では変換されない可能性があります。冗長で高度に特殊化されたニューラル ネットワーク人間の脳の。

2.2 種-神経変性疾患の特異的な病態生理学

人間の病気の特徴的な病理学的特徴の多くは、げっ歯類では完全には再現できません。

• タウのリン酸化パターンそして、人間における病理学的タウの構造形態は、げっ歯類では自然には示されません。
• オリゴマーの多様性、凝集経路、プラークの成熟は種によって大きく異なります。

トランスジェニックげっ歯類モデルは、多くの場合、孤立した病理学的事象を模倣します。進行性の多因子疾患の軌跡人間でも観察されています。

これらの矛盾により、アルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症、およびその他の神経変性疾患に対する齧歯類モデルの予測的関連性が制限されます。

2.3 薬物分布に影響を与える血液脳関門 (BBB) の違い

CNS 薬物曝露を正確に予測するには、BBB トランスポーターの発現と機能を理解する必要があります。主な違いは次のとおりです。

• 種間の多様性-活性排出トランスポーターP- や BCRP など
• の違い受容体-媒介トランスサイトーシス通路
• 内皮密着結合組織の分岐

結果として、げっ歯類の脳/血漿比は推定できないことが多い人間に。

2.4 行動と認知のエンドポイントの非同等性

げっ歯類の行動アッセイは、人間でははるかに複雑な認知機能、感情機能、または社会機能を単純化することがよくあります。迷路ナビゲーションや基本的なオペラント条件付けなどのタスクでは、以下をキャプチャできません。

• エピソード記憶
• 目標に向けた-計画
• 社会的認知
• 高次の感情制御-

この行動相同性の欠如により、げっ歯類の有効性エンドポイントの翻訳的価値が制限されます。

ヒト以外の霊長類、特にカニクイザル（カニクイザル）は、神経解剖学、神経伝達物質系、皮質の発達、免疫応答、寿命においてヒトと密接な相同性を共有しています。これらの類似点により、以下のより正確な評価が可能になります。

• BBBを通した薬物の浸透
• ターゲットエンゲージメントと下流経路の効果
• 長期にわたる疾患の進行と慢性的な投与
• 高次の行動的および認知的結果
• MRI、PET、CTによるバイオマーカーのイメージング

NHP モデルは、以下に関連する研究で特定の利点を示しています。

• アルツハイマー病 (AD): 自然年齢-関連のアミロイド沈着と霊長類-特有のタウの生物学
• パーキンソン病 (PD): MPTP- によって引き起こされる病理学は、ヒトの黒質線条体変性を厳密に再現しています
• 脳卒中: 霊長類の血管の解剖学的構造と側副循環は人間の脳血管系とより密接に一致しています
• 遺伝子治療と生物学的製剤: 種-は免疫応答と PK/PD ダイナミクスを一致させました

これらの特性により、NHP は前臨床所見をヒトの臨床結果に結び付けるための最も信頼できるプラットフォームの 1 つとなります。

CNS 薬剤の減少を減らすには、以下が必要です。

• 機構的に適切なモデルを使用して初期段階の発見を改良する-
• 複雑な生理学や高次機能が重要な場合に NHP 研究を組み込む
• 画像バイオマーカー (MRI、PET、CT) を統合して長期的なモニタリングを可能にする
• NHP PK/PD および生体内分布データを使用した用量選択と臨床試験設計のガイド

前臨床予測性を向上させることで、研究者は、初めてのヒト中枢神経系研究に伴うトランスレーショナル リスクを大幅に軽減できます。{0}{1}