AstraZeneca、Novo Nordisk、Cardior Pharmaceuticals、Alnylam Pharmaceuticals などの大手製薬会社が代表を務めるオリゴヌクレオチド安全性ワーキング グループ (OSWG) は、最近、オリゴヌクレオチド医薬品 (ON) の吸収、分布、代謝、排泄 (ADME) 研究に焦点を当てた包括的な白書を発表しました。
ON は、化学合成されたオリゴヌクレオチドの一本鎖または二本鎖で構成され、通常 12-30 個のリボヌクレオチドまたはデオキシリボヌクレオチドからなる多様な種類の薬剤であり、大きな治療効果を期待できます。{0}{1}これらは、標的ヌクレオチド配列とのワトソン-クリック-塩基対相互作用を通じて機能し、それによって遺伝子発現や翻訳などの重要な細胞プロセスに介入して、疾患に関連したタンパク質の不規則性を修正します。この治療アプローチには、アンチセンス オリゴヌクレオチド (ASO)、低分子干渉 RNA (siRNA)、マイクロ RNA (miRNA)、低分子活性化 RNA (saRNA)、アプタマー、リボザイムなどの幅広い ON が含まれており、ASO と siRNA が最も一般的に利用されています。
薬物動態研究に関するガイドラインは数多くあるにもかかわらず、従来のガイドラインでは ON の固有の特性に対処できていないことが多いため、ON の特異性には合わせた戦略が必要です。このギャップに対応して、OSWG は専門的なガイドラインの概要を示しました。ADMEの研究ON 開発におけるベスト プラクティスを促進することを目的とした戦略。
I. 吸収
ON は分子量、電荷、親水性の点で独特の特徴を示すため、研究デザインでは慎重な考慮が必要です。 ON の投与経路は、静脈内 (IV)、皮下 (SC)、くも膜下腔内 (IT)、脳室内 (ICV)、吸入、硝子体内注射 (IVT) など、さまざまです。
1. 単回投与PK試験:-
個別に実施単回投与の PK 研究-多くの場合、新しい ON 分子が血液/脳脊髄液と組織中の薬物濃度の間に重要な相関関係を確立するために必要です。ただし、同じプラットフォーム内の化合物間の ADME 特性の類似性を考慮すると、堅牢なバックグラウンド データを持つプラットフォームでは、個別の PK 研究の必要性がなくなる可能性があります。
投与経路の選択は意図した臨床経路と一致するため、絶対的なバイオアベイラビリティを評価するには、非臨床 IV 臨床経路に対する非臨床 IV 投与 PK 研究が必要です。{0}{1}{1}
用量の選択は小分子を反映しており、動物モデルにおける薬理学的に活性な用量、種間のスケーリング、臨床用量範囲などの考慮事項が組み込まれています。
PK 研究のための動物種の選択は、通常げっ歯類や霊長類が関与する薬理学的および毒物学的研究と一致しています。 -単一性別の PK 研究で十分であり、その後の反復投与毒性学研究で性差が評価されます。-
2. PK/TK 研究の反復投与-:
非 GLP と GLP の両方の毒性研究で推奨されています。{0}反復投与PK/TK研究-小分子/生物製剤と同様の原則に従います。 1 日目の PK/TK データは単回投与の PK 研究に代わることができ、時間、コスト、動物の節約の面で利点があります。-
反復投与量 PK 研究の要件（投与経路、用量、種の選択、サンプル マトリックス、分析方法など）は、単回投与量 PK と一致しています。-
反復投与 PK/TK 研究では、必要に応じて抗薬物抗体（ADA）の検出と並行して、組織の半減期、サンプリング時点、および用量の比例関係を考慮することが重要です。{{0}
II.分布
分布実験は、組織および臓器への曝露を解明し、潜在的な標的臓器毒性および投与頻度を明らかにすることを目的としています。
1. インビトロ血漿タンパク質結合 (PPB) アッセイ:
PPB アッセイは、組織浸透と薬理学的活性に影響を与える、血漿タンパク質に対する ON の独特の結合特性を明らかにします。 ON への修飾は PPB 結合に大きな影響を与え、考慮事項は種や投与経路間の違いにまで及びます。
2. in vivo 組織分布研究:
従来の生物製剤とは異なり、ON の組織分布研究は、送達効果を評価するために、候補の選択中の早い段階で実施されます。研究デザインは小分子薬を反映しているため、薬種、用量、サンプリング時点を慎重に選択する必要があります。
3. 分析方法と組織採取:
組織分布研究における薬物濃度検出方法は、検証ではなく認定で十分です。組織取得に関する考慮事項は、動物ごとの一貫性の違いや、放射性標識法と非放射性標識法の選択にまで及びます。-
4. 特別な考慮事項:
結合型 ON および LNP の場合、代謝産物や新しい製剤成分の検査を含む、組織分布の包括的な評価が不可欠です。
結論として、OSWG の白書は、ONs 医薬品の ADME 特性評価におけるベストプラクティスの理解と実施を進める上で重要なマイルストーンとして機能し、医薬品開発の成功に不可欠な吸収と流通プロセスに関する貴重な洞察を提供します。
