薬物動態モデルの検証方法

薬物動態 (PK) モデルの検証は、モデルが特定の科学的または規制的目的に適切であるかどうかを判断するプロセスです。探索的な用量選択に役立つモデルは、重要な用量調整、小児外挿、薬物相互作用予測をサポートするには十分ではない可能性があります。したがって、検証を使用のコンテキストから切り離すことはできません。中心的な問題は、モデルが絶対的な意味で「正しい」かどうかではなく、モデルの仮定、パラメータ推定、予測が、モデルがサポートしようとしている決定に対して十分信頼できるかどうかです。

薬物動態モデルは、生体系における薬物曝露の時間経過を記述します。目的に応じて、全身曝露、組織濃度、クリアランス経路、共変量効果、個人間の変動、または未試験の投与計画下での曝露を推定する場合があります。一般的なアプローチには、非コンパートメント分析、コンパートメント モデリング、集団薬物動態モデリング、および生理学的に基づいた薬物動態モデリングが含まれます。各アプローチには、異なる前提条件、データ要件、検証基準があります。

科学的に使用する場合、意思決定をサポートするためにモデルを使用する前に検証を計画する必要があります。これには、データ評価、モデル構築の正当性、診断評価、予測パフォーマンス テスト、不確実性分析、制限事項の文書化が含まれる必要があります。

使用のコンテキストを定義する

最初のステップは、モデルが何に使用されるかを正確に記述することです。第 I 相試験で観察された曝露を要約することを目的としたモデルには、腎障害に対する投与の推奨や小児における曝露の予測に使用されるモデルとは異なるレベルの精査が必要です。

使用の状況では、対象となる集団、用量範囲、投与経路、分析対象物、サンプリング設計、エンドポイント、および決定閾値を指定する必要があります。また、予測誤差の許容レベルも定義する必要があります。例えば、候補製剤をランク付けするために使用されるモデルは、脆弱な集団における用量削減を正当化するために使用されるモデルよりも、より多くの不確実性を許容する可能性があります。

使用の文脈を明確にすることで、過剰解釈を防ぎます。多くの薬物動態モデルは、データで表される用量、サンプリング時間、製剤、集団、経路の範囲内でのみ有効です。これらの境界を超えて外挿するには、追加の正当化が必要です。

データの品質と関連性を評価する

モデルの検証はデータから始まります。特徴が不十分な観察や偏った観察に基づいて構築されたモデルを救う診断方法はありません。

データセットは、研究デザイン、投与精度、サンプリング時間、生物分析アッセイのパフォーマンス、欠損データ、定量限界未満の観察、プロトコールの逸脱、研究またはコホート間の一貫性について評価する必要があります。サンプリングは、吸収、分布、末端除去、蓄積、または非線形クリアランスなど、モデルに関連する薬物動態学的特徴を特徴付けるのに適切である必要があります。

集団薬物動態モデルの場合、データセットは対象の共変量空間を表す必要があります。モデルが腎障害、肝障害、小児患者、高齢者、または特定の疾患状態の患者に使用される場合、裏付けデータにはそれらのグループの被験者が含まれるか、外挿のための防御可能な生物学的根拠が提供される必要があります。

生理学的に基づいた薬物動態モデルの場合、データの関連性には、システムパラメーターの品質、in vitro 入力、組織分割の仮定、酵素またはトランスポーターの発現データ、および認定に使用される臨床データも含まれます。

生物学および研究デザインと一致するモデルを開発する

モデル開発は統計的適合だけに依存すべきではありません。パラメータ推定値は生物学的に妥当であり、データから特定可能であり、既知の薬理学と一致していなければなりません。

コンパートメントおよび集団薬物動態モデルの場合、これには、吸収モデル、コンパートメントの数、クリアランス構造、変動項、残差モデル、および共変量関係の評価が含まれます。モデルの複雑さは、データと使用目的によって正当化される必要があります。パラメーターを追加すると、解釈可能性や予測の信頼性が低下する一方で、適合性が向上する可能性があります。

ノンコンパートメント分析の場合は、仮定もチェックする必要があります。終末期の選択、外挿された曲線下面積、サンプリングの適切性、および線量比例の仮定が解釈に影響を与える可能性があります。ノンコンパートメント分析には仮定がないわけではありません。単にコンパートメントモデルよりも使用する構造上の仮定が少ないだけです。

PBPK モデルの場合、生物学的な妥当性が特に重要です。モデルは、独立したレビューのために十分詳細に薬物固有の特性、システム固有のパラメータ、および機構の仮定を記述する必要があります。

モデルの実装を検証する

予測パフォーマンスを評価する前に、モデルの実装をチェックする必要があります。コーディングエラー、単位の不一致、不正確な線量記録、誤ったサンプリング時間の割り当て、または共変量処理のエラーにより、一見もっともらしいが無効な結果が生成される可能性があります。

検証には、独立したコード レビュー、主要な結果の再現、シミュレーション チェック、利用可能な場合は分析ソリューションとの比較、および入力データセットの検査が含まれる場合があります。単位は、濃度、用量、クリアランス、体積、時間、体重、生物学的利用能にわたって一貫している必要があります。この手順は基本的なものですが、これにより多くの回避可能なエラーを防ぐことができます。

診断評価の実行

内部診断では、モデルが開発データセットを適切に記述しているかどうかを評価します。これらの診断は、チェックリストとして扱うのではなく、まとめて解釈する必要があります。

適合度プロットは、観察された濃度を母集団および個人の予測と比較するために一般的に使用されます。残差プロットは、時間、濃度、用量、研究、経路、または共変量の値に伴う偏りを明らかにすることができます。条件付き重み付け残差、正規化された予測分布誤差、または関連する診断は、モデルの誤った仕様を検出するのに役立つ場合があります。

パラメーターの精度は、信頼区間、標準誤差、ブートストラップ法、サンプリング重要度のリサンプリング、ベイジアン事後区間、またはその他の適切な方法を使用して評価する必要があります。パラメーターの推定が不十分な場合でも、観測データ内で補間は可能ですが、シミュレーション ベースの予測の信頼性が低くなる可能性があります。

個々の経験的なベイズ推定および関連する診断を解釈するときは、収縮を考慮する必要があります。収縮が大きいと、モデルの仕様の誤りがわかりにくくなり、個人レベルの結論が弱くなる可能性があります。

予測パフォーマンスの評価

予測チェックでは、モデルがデータの臨床的に関連する特徴を再現できるかどうかをテストします。適切な方法はモデルのタイプと使用目的によって異なります。

視覚的な予測チェックでは、観察された集中時間データとシミュレートされた予測間隔を比較します。予測補正された視覚的予測チェックは、研究に異なる用量、サンプリング スケジュール、または共変量分布が含まれる場合に役立ちます。事後予測チェック、正規化された予測分布誤差、シミュレーションベースの診断も役立ちます。

評価は、決定に関連する量に焦点を当てる必要があります。投与に使用されるモデルは、必要に応じて、AUC、最大濃度、最低濃度、蓄積率、または閾値を超える時間などの暴露指標について評価される必要があります。モデルは集中時間データの中心的な傾向に適合する可能性がありますが、それでも臨床的に重要な分布の裾部分の予測が不十分な場合があります。

曝露が安全性閾値を超えるかどうかなどの断定的な決定の場合、平均濃度誤差よりも予測リスクの校正の方が重要になる可能性があります。

可能な場合は外部検証を使用する

外部検証では、モデルの構築に使用されなかったデータに対してモデルを評価します。外部データセットが意図された用途に関連している場合、これはモデルのパフォーマンスの最も強力なテストの 1 つです。

外部データセットは、別個の臨床研究、独立したコホート、別の用量レベル、異なる処方、またはモデル開発に含まれていない母集団に由来する場合があります。検証用データセットは、開発用データセットとの違いも含めて明確に記載する必要があります。矛盾は無視されるべきではありません。これらにより、欠落している共変量、製剤効果、非線形動態、アッセイの差異、アドヒアランスの問題、または疾患に関連した薬物動態の変化が明らかになる可能性があります。

外部検証は、特に開発の初期段階では常に可能であるとは限りません。それが実現不可能な場合は、制限を明記する必要があり、相互検証、ブートストラップ、シミュレーション診断、または将来モデルの更新などの代替アプローチが使用される場合があります。これらの方法は便利ですが、独立した外部検証と同等ではありません。

不確実性と感度を定量化する

検証されたモデルには、不確実性の評価が含まれている必要があります。ポイント予測だけでは、科学的な意思決定に十分であることはほとんどありません。

不確実性は、パラメータ推定、残差変動、個人間変動、構造仮定、共変量効果、アッセイ誤差、および観察データを超える外挿によって生じる可能性があります。シミュレーションでは、典型的な予測のみを提示するのではなく、関連する不確実性の原因を伝播する必要があります。

感度分析は、予測がよく知られていないパラメーターやメカニズムの仮定に依存する場合に特に重要です。 PBPK モデルでは、これには、非結合画分、固有クリアランス、透過性、組織分割、酵素存在量、トランスポーター活性、または生理学的パラメーターに対する感受性が含まれる場合があります。集団薬物動態モデルでは、共変量効果、吸収の仮定、または残差構造に対する感度が含まれる場合があります。

目標は、どの仮定が結論に重大な影響を与えるかを特定することです。もっともらしいパラメータ値が変化したときに推奨用量が変化する場合、その不確実性は目に見えるはずです。

特殊な集団と投与経路の評価

薬物動態モデルは、データに表されていない集団や投与経路では有効であると想定すべきではありません。

特別な集団には、小児患者、高齢者、妊娠中の個人、腎障害または肝臓障害のある患者、重症患者、またはタンパク質結合、炎症、器官灌流、またはトランスポーター活性が変化している患者が含まれる場合があります。これらのグループでの検証には、専用の臨床データ、橋渡し戦略、またはメカニズムの正当化が必要な場合があります。

投与経路も重要です。経口、静脈内、吸入、くも膜下腔内、脳室内、鼻腔内、皮下、その他の経路では、吸収動態、生体利用効率、組織分布、局所曝露が異なる場合があります。あるルート用に開発されたモデルは、関連するプロセスが適切に表現されているという証拠がない限り、別のルートに適用すべきではありません。

中枢神経系送達や鼻から脳への送達などの標的送達アプローチの場合、科学的問題が局所組織曝露に関するものである場合、全身血漿濃度ではモデルを検証するのに十分ではない可能性があります。そのような場合、検証戦略は、その推定における不確実性とともに、行為現場で測定または推定された曝露に対処する必要があります。

ドキュメントモデルの制限事項

厳密な検証レポートでは、モデルがサポートできることとサポートできないことを説明する必要があります。これには、データ ソース、仮定、パラメーター推定、診断、検証データセット、予測パフォーマンス、不確実性分析、ソフトウェア、コード バージョン、再現性手順が含まれます。

制限は具体的にする必要があります。たとえば、「モデルは 200 mg を超える量では検証されていない」、「小児の予測は成人のクリアランス アロメトリーから外挿されており、臨床的には確認されていない」、または「吸収期のサンプリングがまばらであるため、最大濃度までの時間の推定値は不確実である」などです。このような声明は、モデルが信頼できるという広範な主張よりも有用です。

明確な文書により、他の科学者、レビュー担当者、意思決定者は、モデルが目的に適合しているかどうかを判断できます。

防御可能な薬物動態モデル検証ワークフローには通常、次の要素が含まれます。

• コンテキストの定義:使用のコンテキストと決定基準を定義します。
• データ評価:データの品質、関連性、および対象集団と投与条件の範囲を評価します。
• 生物学的妥当性:識別可能なパラメータを使用して生物学的に妥当なモデルを開発します。
• 実装の検証:データセット、コード、ユニット、モデルの実装を確認します。
• 内部診断:残差分析やパラメータ精度評価などの内部診断を実行します。
• 予測パフォーマンス:シミュレーションベースのチェックを使用して予測パフォーマンスを評価します。
• 外部検証:利用可能な場合は、外部データに対してモデルをテストします。
• 不確実性の定量化:不確実性を定量化し、感度分析を実行します。
• シナリオ評価:特別な集団、ルート、定式化、および外挿シナリオを個別に評価します。
• ドキュメント:仮定、制限、再現性の手順を文書化します。

薬物動態モデルの検証とは、モデルが意図された用途に適切であることを実証することを意味します。このプロセスでは、観察された濃度データに十分に適合するだけでは不十分です。それには、関連データ、生物学的に妥当な仮定、検証された実装、診断評価、予測チェック、不確実性分析、およびモデルの境界の明確な文書が必要です。

科学的および規制上の決定の場合、最も強力な検証戦略は、モデルをサポートする決定に直接結び付ける戦略です。モデルは、それが使用される集団、線量範囲、経路、および臨床現場において許容可能な精度と不確実性で関連する曝露指標を予測するかどうかによって判断される必要があります。

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参考文献

1. 業界向けガイダンス: 集団薬物動態。米国保健福祉省、食品医薬品局 (FDA)。

2. 生理学的に基づいた薬物動態解析 - 業界向けの形式と内容のガイダンス。 FDA。