新薬申請における薬力学的要件とは何ですか？

薬力学 (PD)は非臨床医薬品開発の中核的な要素です。それは、薬物曝露を生物活性、作用機序、および治療反応と結びつけます。新薬申請 (NDA) の場合、すべての薬剤に適合する PD 実験の単一のチェックリストはありません。薬力学パッケージに何を含める必要があるかは、モダリティ、メカニズム、適応症、患者集団、開発段階によって異なります。

有益な質問は PD データの量ではありません。重要なのは、それらのデータが提案されたメカニズムを裏付け、プログラムが使用する予定の曝露での薬理学的活性を実証し、臨床開発への防御可能な橋を提供するかどうかです。ほとんどのプログラムは、ターゲットエンゲージメント、機能的薬力学的エンドポイント、暴露反応分析、バイオマーカー、およびトランスレーショナル研究。

薬力学は、薬物が生体系に及ぼす影響を説明し、前臨床開発では、薬物が意図した標的に到達するかどうか、その標的または下流経路を予想どおりに調節するかどうか、効果の大きさが用量または曝露を追跡するかどうか、および効果がヒトで測定可能なエンドポイントに関連付けられるかどうかという 4 つの実際的な質問に答えます。

薬物動態学 (PK)身体が薬物に対して行うこと、つまり吸収、分布、代謝、排泄を説明します。 2 つのデータセットは異なる質問に答えます。PD エンドポイントは、全身血漿濃度だけでは明らかにならない組織分布、標的関与、または経路調節をメカニズムがオンにするときに最も重要です。

ターゲットエンゲージメントとは、薬物とその意図する分子ターゲットの間の相互作用を直接的または間接的に測定することです。読み取り値は、受容体占有、酵素阻害、リガンド結合、下流シグナル伝達、または別の機構関連バイオマーカーなどのモダリティに依存し、機構が実際に機能する組織で取得する必要があります。

in vitro アッセイにおける結合は、それ自体では in vivo での標的結合を証明するものではありません。薬物は十分な濃度で問題の組織に到達し、その環境で薬理学的活性を維持する必要があります。

これが難しいのはCNSプログラムです。血液脳関門、局所組織分布、トランスポーター活性、および局所代謝はすべて、全身曝露が脳内で薬理学的活性に変わるかどうかを決定します。したがって、CNS プログラムでは、組織への曝露、標的への関与、および下流の薬力学効果を並行して測定する、複数のアプローチが必要になる傾向があります。非ヒト霊長類 (NHP) 研究では、ヒトの状態に関連する解剖学、生理学、または薬理学が従来のモデルで十分に表現されていない場合に、トランスレーショナル レイヤーを追加します。

薬が効果があることを示すだけの薬力学研究は、その役割の半分を果たしています。用量反応データは、薬理学的活性がどこで始まるか、反応がどの程度大きくなるか、平坦化してプラトーになるかどうか、およびそれらの変化が用量または全身曝露をどのように追跡するかという残りの半分を追加します。

PK または毒物動態データと併せて読むと、曝露反応分析により、全身曝露と生物学的活動との関連性の機構的な解釈が得られます。

設計はメカニズムとエンドポイントに従います。一部の薬力学的効果は直接測定されます。代替バイオマーカーまたは下流の機能的読み取り値が必要な場合もあります。

CNS 治療は、多くの場合、脳脊髄液 (CSF) バイオマーカー、受容体占有率、神経化学的変化、画像化エンドポイント、または定量的行動測定を通じて追跡されます。 CNS 以外では、PD エンドポイントには一般に、炎症性バイオマーカー、代謝パラメーター、生理学的測定値、または疾患関連の画像読み取り値が含まれます。

重要なのは、エンドポイントが十分な感度を持ち、十分な再現性があり、テスト対象のメカニズムに生物学的に接続されているということです。

実験モデルでの薬力学的発見を患者で測定できるエンドポイントに結び付けることは、医薬品開発における永続的な問題の 1 つです。トランスレーショナル薬力学は、非臨床バイオマーカーまたは機能エンドポイントを臨床バイオマーカーまたは機能エンドポイントに関連付けることによってそのギャップを埋め、動物で得られた結果がヒトでの用量選択に意味を持つようにします。

あ翻訳バイオマーカー薬物のメカニズムとの明確な生物学的関連があり、種を超えて同等の方法論で測定できる場合、より有用です。これが、PD 戦略を臨床研究の開始後に組み立てるのではなく、早期に決定する理由の 1 つです。

臨床検査を行わず、組織固有のバイオマーカーに基づいた前臨床プログラムを実施します。後の用量選択やメカニズムの証明作業におけるその価値は限られています。 NHP 研究とヒトの両方で測定可能なバイオマーカーは、より直接的な橋渡しとなります。

NHP 研究は、臨床的に関連のあるサンプルの収集や、CSF サンプリング、画像化、生理学的測定、定量的行動評価など、小型動物モデルでは再現できないエンドポイントの評価を可能にする場合に、ここで貢献します。

薬理活性は、意図された治療効果に限定されません。薬物はその標的以外の生体系とも相互作用し、安全性薬理学は患者の安全にとって最も重要な生理学的機能、主に心血管系、呼吸器系、中枢神経系の機能への影響を評価します。

安全性薬理学と有効性指向の PD は異なる目的を持っていますが、どちらのデータセットも 1 つの暴露枠組み内で解釈するのが簡単です。意図された効果と意図されなかった効果に関連する薬物濃度を知ることで、薬理活性と安全マージンを同じ尺度で評価できます。

安全性薬理学は有効性 PD 研究の延長ではありません。その設計、エンドポイント、および解釈は、該当する規制ガイダンスおよび候補の特性に従います。

PD の結果は、薬物曝露と照らし合わせて読み取るとさらに意味を持ちます。曝露データが添付されていない生物学的反応は解釈が困難ですが、PK データだけでは、達成された曝露が意図した薬理学的効果を生み出すのに十分であるかどうかを確立できません。そのため、通常は 3 つのデータセットが 1 つのチェーンとして分析されます。

PKを組み合わせて、トキシコキネティクス (TK)、および PD を実行すると、暴露と対応のフレームワークが得られます。

曝露 → 標的への関与 → 薬理効果 → 機能的または疾患関連の反応

この連鎖により、次の研究の用量選択が扱いやすくなり、動物モデルで到達した曝露が意図した臨床曝露に関連しているかどうかを判断する方法になります。この関係はモダリティによって異なります。小分子、抗体、ペプチド、オリゴヌクレオチド、細胞または遺伝子治療には、それぞれ曝露と PD 評価に対して異なるアプローチが必要です。

NHP 研究は、すべての医薬品開発プログラムにおいてデフォルトの要件ではありません。それらの価値は、科学的な問題と、その種が他のモデルでは提供できない関連生物学をどの程度提供するかにかかっています。そのため、それらを使用する正当性は、テンプレートからではなくプログラムの目的から得られる必要があります。

NHP 研究は、薬理学的エンドポイントと臨床的に関連するサンプリング、画像処理、生理学、または行動評価を組み合わせて行われます。

CNS では、NHP 研究は CSF バイオマーカー、脳関連の薬力学的効果、神経行動学的エンドポイント、および画像ベースの測定をサポートしています。 MRI、PET/CT、CT などの画像診断手段を使用すると、最終組織の採取だけに頼ることなく、疾患の進行、組織変化、生体内分布、または薬理学的反応を長期的に評価できます。この能力は、質問が最終時点間の比較ではなく、同じ動物での繰り返しの測定を必要とする場合に効果を発揮します。

行動エンドポイントは機能層を追加します。自動三次元行動分析動き、姿勢、移動、引っ掻き、および関連する行動の変化を定量化します。機能的変化が治療メカニズムの一部である場合、それらの測定は分子および画像バイオマーカーを補完します。

エンドポイントは、それを生成した研究と同じくらい有用です。コントロール、ベースライン測定、用量選択、サンプリングスケジュール、アッセイパフォーマンス、統計分析、およびモデルの生物学的変動性はすべて、他の人が薬力学的測定値を再現しようとしたときにその値が維持できるかどうかを決定します。

縦断的設計では、測定を繰り返すことで、個々の軌跡と治療反応に関する情報が追加されます。

種間の比較可能性はさらに難しい問題です。齧歯動物、NHP、およびヒトを異なるアッセイまたは異なるエンドポイントで研究する場合、明らかな違いは生物学によるものと同じくらいアッセイ方法からもたらされる可能性があります。したがって、トランスレーショナルプランニングは、意図した臨床的疑問から始まり、非臨床モデルと PD エンドポイントにまで遡っていきます。

適切な NDA パッケージを定義する一定の薬力学研究はありません。一貫したパッケージは、個々のプログラムにとって重要な質問に答えます。また、実際の PD 戦略は、薬物曝露から標的の関与とメカニズムを経て、臨床翻訳に持ち込める機能的または疾患関連のエンドポイントに至る論理的なチェーンを構築します。

薬物曝露 → 標的関与 → メカニズム → 薬理学的反応 → 関連する機能または疾患エンドポイント → 臨床翻訳

各ステップで必要な証拠は異なります。受容体を標的とする小分子、抗体、オリゴヌクレオチド、および遺伝子治療製品には、それぞれ異なる PD 戦略が必要です。 CNS、腫瘍学、免疫学、代謝、呼吸器プログラムは、非常に異なる薬力学エンドポイントに取り組んでいます。

大きな PD パッケージが自動的に強力になるわけではありません。重要なのは、各エンドポイントが定義された科学的質問に答え、曝露と反応、およびメカニズムに基づいた解釈に反映されるかどうかです。

薬力学は、NDA の独立したセクションではなく、継続的な翻訳フレームワークに属します。開発の初期段階では、PD 研究によりメカニズムが確認され、薬理学の証拠が実証されます。候補者の選択および非臨床開発中に、それらは用量と曝露の選択をサポートし、有効性と安全性の関係を特徴付けます。

プログラムが臨床開発に近づくにつれて、トランスレーショナルバイオマーカーと臨床的に関連するエンドポイントの重要性が高まります。開発段階全体にわたって PD 戦略を計画します。規制当局への提出のために遡及的にまとめられたものですが、それがまとまることはほとんどありません。

これらのプログラムをサポートする CRO にとって、その作業は一連の個別の実験ではありません。トランスレーショナル薬理学は、モデルの選択、研究デザイン、サンプル収集、分析方法、および 1 つのワークフローとして扱われる解釈に依存します。

Prisys Biotechnologies Co., Ltd. (浦灵生物、Prisys Biotech) は、科学が必要とする場合に NHP 疾患モデルと PK/PD 評価、臨床同等の画像処理、行動評価、バイオマーカー分析を組み合わせて、複数の治療分野にわたる非ヒト霊長類の研究を行っています。目的は、個別の結果としてではなく、より広範な翻訳フレームワーク内で読み取ることができるデータです。

NDA の薬力学的要件は、実験の固定リストに限定されるわけではありません。パッケージに含まれる内容は、薬剤、そのメカニズム、適応症、開発段階、規制戦略によって決まります。

テストは、非臨床証拠が曝露、標的関与、薬理学的活性、有効性関連エンドポイント、および安全性の間に信頼できる関係を確立するかどうかです。 PD データはセットとして設計されており、影響がなぜ発生するのか、どのような曝露で発生するのか、そしてその発見がどのように臨床開発に反映されると期待されるのかを説明します。

実質的な問題は、どれだけの PD データが必要かということではありません。それは、どの薬力学的証拠が、薬物、そのメカニズム、および意図された臨床効果の間の説得力のある関連性を確立するかということです。

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