RNAを介した免疫応答は、薬剤の薬物動態にどのような影響を与えるのか？

RNA ベースの治療薬 (mRNA、siRNA、アンチセンス オリゴヌクレオチドを含む) および内因性 RNA 分子は、宿主の免疫シグナル伝達を調節します。 RNA は、病原体関連分子パターン (PAMP) または損傷関連分子パターン (DAMP) として認識されると、Toll 様受容体 (TLR 3、7、8) や RIG-I 様受容体 (RLR) などのパターン認識受容体 (PRR) を介して強力な自然免疫カスケードを引き起こします。

これらの免疫活性化は標的の有効性と抗ウイルス防御にとって重要ですが、I 型インターフェロン (IFN) と炎症誘発性サイトカインの下流放出により、全身の薬物の吸収、分布、代謝、排泄が著しく変化する可能性があります (ADME）。翻訳関連種、特に非ヒト霊長類 (NHP) における RNA 媒介免疫調節と薬物動態 (PK) プロファイルの間のこの相互作用を特徴付けることは、投与計画の最適化、薬物間相互作用 (DDI) の予測、臨床毒性の軽減に役立ちます。

RNA によって引き起こされる自然免疫の活性化は、粘膜の薬物吸収に影響を与える全身性および局所的な炎症反応を誘発します。

• 上皮の完全性:炎症促進性サイトカイン、特に腫瘍壊死因子アルファ (TNF-アルファ) とインターロイキン 6 (IL-6) は、腸上皮の密着結合タンパク質を損傷します。その結果生じる傍細胞透過性の増加により、同時投与された小分子の受動的拡散速度が変化する可能性があります。
• 排出トランスポーターの発現:炎症により、胃腸管内の膜トランスポーターの発現が変化します。 P 糖タンパク質 (P-gp/MDR1) の発現は炎症カスケード中に上方制御されることが多く、内腔への活発な流出を促進することで P-gp 基質の正味の生物学的利用能が低下します。

全身性炎症メディエーターは血漿結合パラメーターと局所的な血行動態を変化させ、下流の薬剤への影響をもたらす薬力学 (PD):

• 血漿タンパク質結合の変化:α-1-酸性糖タンパク質（AAG）などの急性期タンパク質は、全身免疫応答中に増加します。血漿 AAG 濃度が高くなると、塩基性薬物の結合画分が増加し、組織浸透および受容体相互作用に利用できる非結合 (遊離) 薬物画分が低下します。
• 血行力学的および血管の変動:サイトカイン誘発性の血管拡張と微小血管の変化により、臓器灌流の経路が変更されます。局所炎症性または自己免疫性 NHP モデルなどのトランスレーショナル疾患モデルでは、局所血流の変化が標的組織への曝露に大きく影響します。

薬物 PK に対する RNA 媒介免疫応答の最も明らかな影響は、薬物代謝酵素、主にチトクロム P450 (CYP450) スーパーファミリーの下方制御です。

I 型 IFN とサイトカインレベルの上昇は、転写レベルで CYP 遺伝子発現を下方制御し、mRNA 分解を加速します。主要なアイソフォーム (CYP3A4、CYP1A2、CYP2C9 など) にわたる活性の低下により、固有の代謝クリアランスが低下します。慢性炎症が根底にある前臨床モデル (慢性閉塞性肺疾患の NHP モデルなど) では、ベースラインの CYP 抑制により、同時投与される薬剤の曝露が増加し、有害なオフターゲット効果のリスクが増加する可能性があります。

RNA 媒介サイトカイン産生は、腎クリアランス機構と胆汁排泄を直接変更します。

• 腎排泄:TNF-αおよびIL-1βの上昇は、糸球体濾過率（GFR）を低下させ、腎臓の有機アニオン/カチオントランスポーター（OAT/OCT）を下方制御し、腎臓から除去される化合物の排出を遅らせます。
• 胆道クリアランス:肝臓の炎症は、胆汁酸塩輸送ポンプ (BSEP) や多剤耐性関連タンパク質 (MRP) などの小管トランスポーターの発現を変化させ、親油性薬物や代謝物の胆汁中への排泄を障害します。

RNA 媒介の PK/PD 相互作用を評価するには、ヒトの自然免疫受容体の発現を厳密に模倣する動物モデルが必要です。交差反応性サイトカインのプロファイル、代謝酵素の調節。非ヒト霊長類は、TLR/RLR分布、肝臓CYP制御、および免疫介在性ADME応答においてヒトと生理学的に近い相同性を示します。

Prisys Biotech の統合NHP薬理学このプラットフォームは、検証済みの疾患関連モデルにわたる RNA 媒介免疫応答の特性評価をサポートします。

• 標的炎症および自己免疫モデル:複雑な NHP モデルにおける PK/PD モニタリング。乾癬、ぶどう膜炎、および子宮内膜症モデル。
• 呼吸器疾患および全身疾患モデル:NHP における肺送達、局所および全身のサイトカイン動態、代謝プロファイリングの評価COPDモデル。
• 中枢神経系 (CNS) モデル:NHP 神経因性疼痛および CNS 送達モデルにおける生物分析および CNS 曝露追跡。

RNA を介した免疫活性化と薬物の薬物動態間の相互作用を理解することは、RNA 治療薬や複雑な生物学的製剤を安全な臨床候補薬に変換する上で中心となります。 Prisys Biotech は、トランスレーショナル NHP 薬理学サービス、疾患モデル、生物分析サポートを提供し、医薬品開発者が前臨床パイプラインの早い段階で候補物質のリスクを回避できるように支援します。

当社のトランスレーショナル NHP プラットフォームについて詳しく知りたい場合、または、NHP の研究デザインについて話し合う場合PK/PD または免疫毒性プログラム、Prisys Biotech の技術チームにお問い合わせください。

参考文献

• エバース、MM、他。 （2015年）。オリゴヌクレオチド治療薬の薬物動態における変動の原因となるトランスポーターとシトクロム P450。先進的なドラッグデリバリーのレビュー、87、12-20。

お問い合わせ Prisys Biotech