1. はじめに
抗体薬物複合体 (ADC) は、抗体、薬物 (ペイロードまたは小分子毒素と呼ばれることが多い)、およびリンカーの 3 つの主な構成要素で構成されます。 ADC は、標的抗原に対する抗体の特異的親和性を利用して、ADC を標的部位に送達することによって機能します。抗原に結合すると、ADC は標的細胞によって取り込まれ、そこでペイロードが放出されて細胞毒性効果を発揮し、標的細胞を排除します。
Prisys Biotech はカニクイザルを用いた前臨床薬理学研究を専門とし、薬物の挙動と有効性についての重要な洞察を提供する包括的な大動物研究を提供しています。 ADC における高度なテクノロジーと専門知識の活用薬物動態 (PK)そして薬力学 (PD), Prisys Biotech は、薬物の分布、代謝、排泄の正確な評価を可能にすることで医薬品開発プロセスをサポートし、前臨床所見から臨床成功への移行を加速します。
ADC 薬はモノクローナル抗体 (mAb) とは異なり、一般に静脈内 (IV) 投与されるため、この文書では吸収特性については説明せず、代わりに ADC の分布と除去に焦点を当てます。
2. ADC医薬品の流通
ADC は主に抗体構造で構成されているため、その分布特性は裸の抗体の分布特性にほぼ似ています。 ADC の分布に影響を与える 3 つの主な要因は、ターゲットを介した特異的な分布、血漿、組織液、リンパの間の対流流体の流れ、および ADC 自体の固有の特性です。
ターゲットを介した配布: このプロセスは主に、標的抗原の発現とエンドサイトーシスの速度に影響されます。理想的には、治療効果を高め、毒性を最小限に抑えるために、標的抗原の発現が腫瘍組織と正常組織で大きく異なる必要があります。
流体の対流: ADC は分子量が大きい (~150 kDa) ため、投与直後は血管内に留まり、約 0.2 L/kg の定常状態分布容積 (Vss) に達します。
ADC の固有プロパティ: 分子サイズ、電荷、疎水性はすべて、ADC が毛細管孔を通過する能力に影響します。 DAR (薬物対抗体比) 値が高く、通常は 4 を超えると、血漿クリアランス率と肝臓分布が増加する可能性があります。
3. ADC 薬の廃止
ADC の除去は、抗体、リンカー、ペイロードの構造構成を考慮すると複雑です。主なメカニズムには次のようなものがあります。
3.1 標的媒介排除: 膜表面抗原と結合した後、ADC は受容体媒介エンドサイトーシスとリソソーム分解を受けます。より高いエンドサイトーシス速度は、ADC の内在化とペイロード放出を可能にし、薬効を促進します。
3.2 FcRn受容体相互作用: FcRn 受容体は、細胞内での分解から ADC を保護し、血漿半減期を延長し、ADC 媒介抗体依存性細胞傷害 (ADCC) 効果を潜在的に増強します。
3.3 リンカーの安定性: リンカーは切断可能または切断不可能に分類され、ペイロード放出メカニズムに影響を与え、有効性と毒性の両方に影響を与えます。切断可能なリンカーは pH の違いまたは特定の酵素に依存しますが、非切断可能なリンカーは抗体の分解時にのみペイロードを放出します。
3.4 ペイロードダイナミクス: 放出されると、ペイロードは自由に拡散するか、局在化したままになる可能性があります。 P-糖タンパク質などの排出トランスポーターの基質であるペイロードは、標的細胞内での滞留性を高めるために修飾が必要な場合があります。
4. 結論
この記事では、ADME メカニズムと ADC 薬の影響因子について概説しましたが、小分子薬と比較して ADC 薬は比較的新規であるため、これらのメカニズムを完全に理解するにはさらなる研究が必要であることを認めています。
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