Prisys Biotech は 2011 年に設立され、非ヒト霊長類 (NHP) 疾患モデリング。私たちは次のような包括的なソリューションを提供します。薬理学と有効性の研究、安全性評価、バイオマーカー研究、メカニズム概念の検証。 NHP や実験犬などの独自の動物モデルを利用して、生物医学研究のトランスレーショナルな可能性を大幅に高め、臨床応用の失敗のリスクを軽減する、堅牢で予測可能な結果を提供します。
血液脳関門 (BBB) は、薬物の脳への侵入を妨げる大きな障害です。中枢神経系 (CNS)周辺から。 BBB は主に脳の毛細血管で構成され、外因性の有害物質に対するバリアとして機能しながら、イオン バランスと栄養素の輸送を調節します。これらの毛細血管は脳微小血管内皮細胞によって形成され、周皮細胞と30-40nmの厚さの基底層に囲まれ、ニューロンの近くの星状細胞の末端足で覆われています。
BBB はいくつかのトランスポータータンパク質と受容体を発現しますが、これらの経路は主に栄養素の輸送のために設計されています。水溶性物質は傍細胞経路を介して侵入することができますが、脂溶性物質は受動的に拡散するか、輸送タンパク質によって能動的に輸送されます。 BBB を通過するための重要な方法は、鉄/トランスフェリン、インスリン、リポタンパク質などの内因性物質が脳に入る受容体媒介トランスサイトーシス (RMT) です。しかし、ほとんどの低分子とほぼすべての大型分子は、通常、密着結合と ABC トランスポータータンパク質のせいで、BBB を通過するのに苦労します。
トランスフェリン受容体 (TfR)
トランスフェリン受容体には、TfR1 と TfR2 の 2 つのサブタイプがあります。 TfR1 は脳毛細血管内皮細胞で選択的に高度に発現され、トランスフェリン (Tf) エンドサイトーシスおよびトランスサイトーシスを促進します。 CD71 として知られる TfR1 は、ジスルフィド結合によって接続された 2 つの 90 kDa サブユニットによって形成される II 型膜貫通糖タンパク質です。 TfR2 は循環 Tf にも結合しますが、その生理学的役割は細胞の鉄取り込みではなく鉄レベルを維持することです。 TfR のリガンド、リポソームやナノ粒子などの送達システム、および受容体特異的抗体は、この経路を介して BBB を通過できます。
例えば、放射性標識EGF結合抗ラットトランスフェリン抗体は、脳腫瘍の画像化に使用されています。アルツハイマー病に対するTfRおよびBACE1（-セクレターゼ-1）を標的とする二重特異性抗体に関する研究では、TfRに対する親和性が高いほど、より多くのTfRがリソソームに入り、分解されることが判明しました。したがって、最適な TfR 親和性は、抗体を脳に効果的に送達し、標的部位への露出を増やすために重要です。
インスリン受容体 (IR)
インスリン受容体は肝臓と腸で高度に発現していることに加えて、BBB にも存在し、インスリンが脳に入る主な経路として機能します。同様に、他の薬物や分子も、この受容体に結合できれば、この受容体を介して脳に侵入する可能性があります。
たとえば、インスリン受容体抗体と結合した放射性標識ペプチド A 1-40 は、非結合抗体と比較してアカゲザルの脳ペプチド濃度を増加させました。さらに、インスリン受容体抗体と結合した脳由来神経栄養因子（BDNF）は、アカゲザルの脳内濃度の増加を示しました。このアプローチは、リソソーム蓄積障害であるムコ多糖症を治療するために、-L-イズロニダーゼを脳に送達することに成功しました。
低密度リポタンパク質受容体 (LDLR)
多機能タンパク質である LDLR は、脳の毛細血管で発現されます。 ApoB100 または ApoE を含む LDL またはその他のリポタンパク質は LDLR に結合し、細胞による脂質の取り込みを促進します。 LDL 受容体経路として知られるこのプロセスにより、大きな分子が脳内皮細胞を通過して輸送されます。
最近の研究では、内因性リポタンパク質に埋め込まれた OAT3 mRNA を標的とするコレステロール結合 siRNA がマウスの脳に siRNA を送達することに成功し、脳疾患に対する潜在的な遺伝子サイレンシングアプローチを提供することが示されています。
低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質 1 (LRP1)
LRP1 は構造と機能が LDLR と類似しており、A タンパク質、組織プラスミノーゲン活性化因子、Apo-E2、および Apo-E3 などのリガンドを BBB を介して輸送します。 LRP1 は脳からの A タンパク質の流出を媒介するため、神経変性疾患治療の潜在的な標的となります。
レプチン受容体 (LepR)
レプチンは 167 個のアミノ酸から構成されるペプチド ホルモンで、弓状核内のレプチン受容体に結合し、トランスサイトーシスを介して BBB を通過することによって体重を調節します。レプチン受容体の損傷または喪失は肥満につながる可能性があります。研究者らは、重要なレプチン配列のアミノ酸と結合したナノ粒子をげっ歯類の脳に送達することに成功した。
終末糖化産物受容体 (RAGE)
35 kDa の免疫グロブリン スーパーファミリーの膜貫通受容体である RAGE は、内皮細胞、平滑筋細胞、ニューロンなどのさまざまな細胞で広く発現されています。 RAGE は A タンパク質と相互作用し、BBB を通過するタンパク質の輸送を仲介します。 Aタンパク質の流出を促進するLRP1とは異なり、RAGEはAを末梢から脳に輸送します。
スカベンジャー受容体 (SR)
マクロファージで発見された SR は、修飾 LDL の取り込みと分解を仲介します。 SR は脳微小血管内皮細胞で発現され、サクシニル化タンパク質などのポリアニオンの吸収を促進します。 SR I および II は脳の微小血管で発現され、SR I はブタのビタミン E の取り込みを媒介します。
結論
BBB は、必須栄養素の通過を可能にしながら、有害物質の侵入を防ぎ、脳を保護します。受容体媒介トランスサイトーシスは、生物学的製剤が脳に侵入する潜在的な経路を提供します。トランスフェリンなどの関連受容体を結合したり、受容体特異的抗体やペプチドを開発したりすることで、研究者は薬物送達にこれらの経路を活用できます。 TfR と IR は CNS 薬物送達について最も研究されている受容体ですが、LRP1、LRP2、LepR、RAGE、SR などの他の受容体も、より多くの課題を抱えていますが可能性を秘めています。
治療薬の開発中枢神経系疾患アルツハイマー病や神経膠腫などの疾患の治療は依然として困難であり、画期的な進歩はほとんどありません。受容体媒介トランスサイトーシスは有望な戦略であり、送達技術の進歩により、CNS 疾患の新しい治療法への道が開かれる可能性があります。
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