プリシス・バイオテックを専門とする大手CROです。非ヒト霊長類の薬理学および疾患モデル。私たちは包括的なソリューションを提供します薬理学的有効性研究そして毒物学革新的な動物モデル技術を活用した研究。当社のサービスは、ヒト以外の霊長類やイヌなどの幅広い種をカバーしており、医薬品開発のための堅牢な前臨床モデルを提供しています。当社の専門知識は生物医学研究の予測可能性を大幅に高め、臨床試験失敗のリスクを軽減し、臨床試験からベッドサイドへの新しい治療法の導入を加速します。
薬物分子がヒトの臨床試験に入る前に、安全性を確保するために一連の前臨床または非臨床毒性研究を実施する必要があります。規制基準は地域によって異なりますが、ICH ガイドラインは要件の多くを調和させています。
一般的な毒性学研究の期間と設計
毒性学研究における投与期間と投与回数は、薬物の特性と予想されるヒトへの曝露によって異なります。安全規制では、代謝に基づいて少なくとも 1 種、多くの場合 2 種の動物種での明示的な毒性研究が必要です。薬物動態、種の耐性、および選択された種における分子の薬理学的活性。初期の創薬では、構造活性相関評価だけでなく、インビトロモデルや計算モデルもこの情報を提供します。後の段階では、代謝、全身のバイオアベイラビリティ、PK、毒性に関するより予測的なデータを得る in vivo システムが関与し、最終的な毒性研究のための種の選択を導きます。
ヒトへの曝露前に慎重に種を選択したにもかかわらず、初期臨床試験からの新しいデータにより、1 つまたは複数の非臨床種の再検討が必要になる可能性があります。最終的な種の選択は、収集された人間のデータと以前の動物のスクリーニング データとの相対的な比較可能性に基づいて行われます。
用量の選択と投与経路
毒物学研究における重要な設計要素は、適切な用量と投与経路を選択することです。一般に、高用量は、死亡を引き起こすことなく、観察可能な毒性（例えば、体重または食物摂取量の減少、臨床病理パラメーターの変化、または臓器関連の変化）を引き起こすはずである。高用量は、次の 5 つの基準のいずれかに基づいて決定されます。
- 最大耐量 (MTD):死亡を伴わない標的臓器毒性を引き起こす用量。
- 最大実現可能線量 (MFD): 技術的または物理化学的制限により達成可能な最高用量。
- 50-倍マージン線量:臨床用量の50-倍の安全域に基づく用量。
- 限界投与量: 通常、5000 mg/kg または毒性評価のための別の指定値。
- 露出飽和線量:全身被曝が飽和する最小線量。
研究では、用量反応関係をカバーし、無毒性量（NOEL）と無毒性量（NOAEL）を特定するために、適切な低用量および中用量も必要です。高用量選択の背後にある仮定は、全身曝露が用量とともに増加するというものであり、これは曝露飽和度によって直接評価され、全身曝露と用量、性別、種、および研究期間との相関関係が得られます。
投与ルート
投与経路は通常、薬物の臨床用途によって決定されます。経口製剤の場合、動物には通常胃管栄養法で投与されますが、注射剤は静脈内または皮下に投与されます。医薬品開発の進歩により、次のような新しいルートが導入されました。脳室内、くも膜下腔内、鼻腔内投与、生物学的利用能、局所忍容性、技術的実現可能性を考慮します。
一般的な毒性評価のための研究の種類
急性毒性研究
急性毒性研究は非臨床毒性評価の基礎であり、次のことを目的としています。最大耐量 (MTD)または最大実現可能線量 (MFD)。これらのデータは、安全性薬理学研究および重要な IND 支持毒性学研究における用量選択の指針となります。急性研究には通常、対照群と少なくとも 3 つの試験用量群が含まれ、げっ歯類では通常、1 回の投与につき性別ごとに 5 匹の動物、および 1 回の投与につき 2 ～ 3 匹の非げっ歯類が含まれます。重要なデータには、体重、摂食量、臨床観察、生存率が含まれ、生存動物の解剖学的評価と重大な変化の解剖学的評価が含まれます。
反復投与毒性研究
ヒト臨床試験をサポートする反復投与毒性試験の要件については世界的な連携が改善されましたが、試験期間における地域差は依然として残っています。たとえば、米国と EU では通常、単回または短期反復投与のヒト試験に 2 週間の齧歯動物および非齧歯動物の研究が必要ですが、日本では 4 週間の齧歯動物および 2 週間の非齧歯動物の研究が必要な場合があります。臨床試験の段階が進むにつれて、焦点は NOAEL の決定に移ります。
亜急性毒性研究 (2 ～ 4 週間)
亜急性毒性試験の期間は、第 I 相試験の期間、治療適応、および計画された投与サイクルと一致します。一部の適応症では 2 週間の研究で十分な場合もありますが、特に複数回投与の試験では、一般に 4 週間の研究が必要です。これらの研究は、急性および用量範囲決定研究に続き、毒性データを強化し、最初の NOAEL を特定します。
亜慢性毒性研究 (13 週間)
齧歯動物における亜慢性毒性研究には、通常、各グループの性別ごとに 20-25 匹の動物が含まれ、毒物動態評価のために追加の動物が含まれます。サンプリングは研究の開始時、中間点、終了時に行われ、回復期の評価のために追加の動物が使用されます。一般的なデザインには、1 グループあたり 25 匹の動物が含まれ、20 匹は投与後に解剖され、残りは回復中です。犬やヒト以外の霊長類などの非げっ歯類の場合、追加の毒物動態サンプリングポイントを伴う、13-週間の研究が一般的です。
慢性毒性研究（6か月以上）
慢性毒性研究は、6 か月を超えるげっ歯類の研究と 9 か月の非げっ歯類の研究を含む 6 か月を超える臨床試験をサポートします。これらの研究は、潜在的な標的臓器毒性、用量関連効果、可逆性など、長期曝露における薬物毒性を包括的に特徴付けることを目的としています。一部の毒性は長期間の暴露でのみ出現するため、累積毒性と長期暴露の影響は重要です。
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