なぜこれほど多くの鎮痛薬が前臨床試験で失敗するのでしょうか?答えは痛みの測定方法にあります

鎮痛薬開発の分野では、ますます避けられない現実があります。動物モデルでは「効果があるように見える」薬剤候補が、人間の臨床試験に入ると失敗することがよくあります。

この問題は、分子設計、標的の選択、さらには臨床プロトコル自体にのみ根ざしているわけではありません。ますます多くの遡及分析が、長い間見落とされてきた要因を指摘しています。-前臨床段階で痛みがどのように定義され、測定されるか。

従来の多くの前臨床モデルでは、痛みはいくつかの数字に単純化されることがよくあります。

• ホットプレートのレイテンシ-
• テールフリックのレイテンシ-
• 機械的刺激の閾値
• 行動評価スケールのいくつかのスコア

これらの指標はげっ歯類モデルで広く使用されており、何世代もの鎮痛剤の開発ロジックをサポートしてきました。しかし、ここに問題があります。これらの指標は「痛みの経験」ではなく「反射」を測定します。

現実の臨床現場では、痛みは単一次元の現象ではありません。-同時に次のものが含まれます。

• 感覚要素(刺激強度、閾値)
• モーターの衝撃（可動性の低下、体重の変化）{0}}
• 感情的な反応(不安、嫌悪、回避)
• 認知と記憶の側面（条件付きの場所の回避、長期的な影響）-

この経験のほんの一部だけを分離して測定し、それによって人間の痛み全体を予測できると期待するとき、私たちは失敗への準備をしていることになります。

失敗した数多くの薬物計画を振り返ると、繰り返し発生する構造的問題が明らかになります。

前臨床段階では「刺激-反射」反応を検証しますが、臨床段階では「知覚-感情-決定」に取り組む必要があります。

動物実験中に、鎮痛剤候補は次のことに成功する可能性があります。

• 熱刺激反応の待ち時間を長くする
• 特定の行動スコアを改善する
• 短期間の急性刺激下でも良好なパフォーマンスを発揮します-

しかし、それが診療所に導入されると、同じ薬では患者の以下の症状を改善できないことがよくあります。

• 可動性と日常活動レベル
• 睡眠の質
• 痛みに関連した精神的苦痛{0}
• 全体的な長期的な生活の質-

これは必ずしもその薬が「役に立たない」という意味ではありません。それはおそらく次のことを意味します前臨床段階では、有効である必要があるまさにその側面をテストすることができませんでした。

ここ数年、痛みの研究には明らかな傾向が現れています。評価は単一のエンドポイントから、エンドポイントの多次元で体系的な組み合わせに移行しています。

この変化の背後にあるロジックは単純です。

• 痛みは瞬間的なものではなく、継続的な状態です。
• 痛みは反射を引き起こすだけでなく、行動パターンを再形成します。
• 痛みの感情的要素と記憶的要素によって、痛みが慢性化するリスクが決まります。

その結果、ますます多くの研究開発チームが次のことに重点を置き始めています。

• 自発的な行動の変化（刺激に対する受動的反応ではなく）
• モーターと重量ベアリングのパターン-(機能的な影響を測定するため)
• 回避と条件学習（感情と記憶を評価するため）
• 神経生理学的信号(EEG、fMRI、およびその他の翻訳可能なバイオマーカー)

これは、それ自体が「実験の複雑さの増加」を意味するものではありません。それは約です翻訳の失敗の可能性を減らします。

この移行期における重要性は、非ヒト霊長類（NHP）モデル-ますます明らかになってきました。

理由は明らかです。

• 彼らの中枢神経系の構造は人間のものに非常に似ています。
• 彼らの行動的および感情的反応はより複雑で安定しています。
• これにより、臨床シナリオをより厳密に模倣した長期的かつ継続的な評価が可能になります。{0}

これらは、表情 (しかめっ面スケール) や条件付き学習などの高度なエンドポイントの評価をサポートします。

最も重要なことは、NHP モデルは、「痛み」を受動的反応から体系的に観察および特徴付けできる状態に変換します。

これにより、研究者は次のような質問を超えて行動できるようになります。

• 「動物は刺激に反応しますか？」
• そして次のように尋ね始めます。
• 「痛みのせいで行動、意思決定、生活リズムが変わりましたか?{0}}」

これは前臨床評価における根本的なアップグレードを意味します。

鎮痛剤の研究開発を推進する中心的な疑問は変わりつつあります。

以前は、次のことに重点を置いていました。

• その薬は痛みの閾値を上げましたか?
• 反応時間が短くなったのでしょうか？

現在、主要なプログラムは次のことに重点を置いています。

• 可動性と活動性が向上しますか?
• 痛みに関連した回避行動は軽減されますか?{0}
• 痛みによるマイナスの感情的負担は軽減されますか?
• 多面的な慢性疼痛に効果はあるのでしょうか？

これらの質問単一のエンドポイントでは応答できません。臨床現実を反映した疼痛評価エコシステムが必要です。

鎮痛プログラムが開発の重要なマイルストーンに達したとき、最も重要な評価は「もう 1 つ良い結果」を生み出すことではないことがよくあります。それは次のことを尋ねることです。

• 私たちは患者にとって本当に重要なエンドポイントを測定しているでしょうか?
• これらのエンドポイントは臨床的に翻訳可能で解釈可能ですか?
• 薬が失敗した場合、その失敗は貴重な情報を提供するのでしょうか?

この観点から見ると、あなたのをアップグレードしています前臨床疼痛モデルこれはコストの増加ではなく、-リスクを前倒しして軽減するための演習です。-

新しい鎮痛薬の開発の難しさは、標的の複雑さだけではなく、「痛み」そのものをどのように理解して測定するかにも起因しています。

痛みを痛みとして扱い始めると、行動や感情と深く統合された多次元で連続的な状態、前臨床研究デザインのロジックもそれに応じて進化する必要があります。

この進化はおそらく、次世代の鎮痛薬の研究開発が取らなければならない最も重要なステップです。