NHP モデルによるパーキンソン病研究の進歩

パーキンソン病 (PD) は、世界的に 2 番目に多い神経変性疾患です。臨床的に、PD は、振戦、運動緩慢（動きの遅さ）、固縮などの衰弱性の運動症状と、認知障害や睡眠障害などの非運動症状として認識されるようになりつつあります。-病理学的に、PDは、脳の黒質緻密部（SNc）領域におけるドーパミン作動性（DA）ニューロンの進行性の喪失と、凝集した-シヌクレインタンパク質の広範な蓄積を特徴とし、しばしばレビー小体を形成します（Poewe et al., 2017で参照）。

PD における神経変性を引き起こす正確なメカニズムは多面的ですが、-タンパク質のミスフォールディング、ミトコンドリアの機能不全、酸化ストレス、神経炎症などを含みます。-ドーパミンの枯渇による大脳基底核回路の混乱が運動症状の中心です (McGregor and Nelson, 2019)。基礎研究と臨床治療の間のギャップを埋めるには、関連性の高い前臨床モデルが必要です。非ヒト霊長類（NHP）は、系統学的にヒトと密接な関係があるため、貴重な翻訳的洞察を提供します。

NHPモデルの中では、1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン (MPTP) 誘発モデルPD の病態生理学を研究し、治療候補を評価するためのゴールドスタンダードとして広く考えられています。

機構： MPTP は神経毒であり、血液脳関門 (BBB) を容易に通過します。{0}脳内では、グリア細胞はモノアミンオキシダーゼ B (MAO-B) を介して MPTP を代謝して有毒な代謝物 MPP+ (1-メチル-4-フェニルピリジニウム) を生成します。その後、MPP+ はドーパミントランスポーター (DAT) を介してドーパミン作動性ニューロンによって選択的に取り込まれ、そこでミトコンドリア複合体 I を阻害し、エネルギー不全、酸化ストレス、そして最終的には主に SNc における細胞死を引き起こします (Blandini et al., 2012)。

利点:

高い翻訳関連性:MPTP モデルは、ヒトで観察される PD の基本的な運動症状を効果的に再現します。投与パラダイムによっては、認知障害などの非運動障害も誘発される可能性があります。-

予測の妥当性:このモデルは、L ドーパなどの標準治療に反応するため、新しい治療法の有効性を評価するのに非常に価値があります。{{2}

柔軟性:MPTP は、全身投与（例、静脈内、皮下）または標的投与（例、頸動脈内注入）して、両側性または片側性パーキンソニズムを誘発することができ、片側性モデルにおける被験者内対照を含む、カスタマイズされた研究デザインが可能になります。-異なる投与計画により、PD 進行のさまざまな段階をモデル化できます。

考慮事項:非常に価値がありますが、MPTP の全身投与は、注意深く管理しないと急性毒性を引き起こす可能性があることに注意することが重要です。さらに、- シヌクレインの再分布が発生する可能性がありますが、古典的なレビー小体の形成はすべての NHP 種およびプロトコルで一貫して観察されるわけではありません。一般的なPD症状である静的振戦も、アフリカミドリザルなどの特定の種で報告されていますが、普遍的に再現されるわけではありません。

Prisys Biotech では、NHP 神経科学における深い専門知識を活用して、堅牢で綿密に特性評価された MPTP PD モデル プラットフォームを提供します。当社の包括的なワークフローにより、信頼性の高いモデルの導出と多次元のエンドポイント分析が保証されます。-

動物の順応と訓練:モデリングの前に、行動課題 (微細運動能力、認知テストなど) に関する徹底的な順応とトレーニングが実行されます。ベースラインの健康状態、体重、食物摂取量が注意深く記録されます。

ベースライン評価:包括的な事前モデリング評価により、臨床スコア全体にわたる個々のベースライン パフォーマンスを確立します。{0}行動タスク, 神経画像検査（PET/CT、PET/MRI）、および潜在的に電気生理学（EEG）。

カスタマイズされたモデルの誘導:

全身(iv)投与:両側性 PD の誘発に適しており、後期の症状や認知面の研究によく使用されます。{0}}慎重な用量漸増が必要である（例、安定したPD症状が出現するまで、通常は15〜25日目あたり、Kurlanスコア> 4で評価されるまで毎日静脈内注射）。

片側頸動脈内 (ICA) 注入:活用するターゲットを絞った配信に関する DSA ガイダンス、安定した片側パーキンソニズムを誘発します。これにより、未処理の半球を内部対照として機能させることができます。初回注入後の症状が軽度であれば追加投与が投与される場合があり、通常は 3 週目頃に安定に達します。

-モデリング後のエンドポイント分析:一連の検証済みの評価により、疾患の進行と治療効果が定量化されます。

臨床評価:検証済みの Kurlan スケール (合計スコア 20) を使用した定期的なスコアリングにより、運動障害 (振戦、姿勢、歩行、運動緩慢、バランス、運動能力、防御反応) が追跡されます。

ファインモーター機能:ブリンクマン ボード テスト (ウェルからペレットを回収) やオブジェクト回収タスクなどの定量的テストでは、器用さ、スピード、手の好み (利き手指数、HI の計算) を評価します。

認知機能:空間遅延反応テストなどのタッチスクリーン-ベースのタスクは、注意力と空間作業記憶を評価し、後期 PD に関連する非運動性認知障害を捕捉します。{{1}{2}}主要な指標には、成功率 (SR)、正解率 (CR)、および反応時間 (RT) が含まれます。

歩行と移動: マーカーレス 3D モーション キャプチャ システム深層学習アルゴリズムと組み合わせることで、偏りのない自由な移動環境における歩行と自発的な動きの詳細な運動学的分析が可能になります。{0}}パラメータには、速度、動きの強さ、軌道、距離、姿勢が含まれます。トレッドミル歩行分析も採用されています。

活動/睡眠モニタリング:インテリジェントな首輪は、活動レベル (激しい、中程度) と睡眠パターン (浅い、深い) を追跡し、PD によく見られる概日リズムの乱れについての洞察を提供します。

神経画像検査 (PET/CT および PET/MRI): イメージング (United Imaging uEXPLORER PET/CT、uMR 580)11C-CFT（DAT イメージング）などの特定のトレーサーを使用して、ドーパミン作動性終末完全性の長期的かつ非侵襲的な評価が可能になります。{0}これは、生体内での DA ニューロンの生存率を視覚化します。

電気生理学 (EEG):モデリングの前後および治療後のEEG信号(運動皮質などからの)の記録と分析。パワースペクトル分析により、PDに関連する特定の周波数帯域の病理学的変化（運動野におけるアルファ値の減少、ベータ値の増加など）が特定されます。

死後病理学と神経化学:{0}安楽死後の詳細な生体外分析により、神経変性が確認されました。

薬理学的検証:PD 治療法のゴールドスタンダードである L- ドーパに対するモデルの反応性が確認され、新規化合物をテストするための予測の妥当性が確立されました。-慢性 L- ドーパ治療パラダイム (例: モドパー、レボドパ/ベンセラジド 4:1) が採用され、行動およびその他のエンドポイントが複数の時点 (例: 1、5、10 日目) で評価されます。生理食塩水および未処理の MPTP グループはコントロールとして機能します。

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Prisys Biotech は、トランスレーショナル霊長類科学を通じて人間の健康を促進することに専念しています。私たちの十分に確立された MPTP NHP モデル-包括的なマルチモーダル評価プラットフォームと科学的専門知識を組み合わせることで、PD メカニズムを解明し、次世代治療法の開発を加速するための強力なツールが提供されます。-

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