モノクローナル抗体を含む治療用タンパク質は多くの病気の治療に変革をもたらしてきましたが、その開発は免疫原性によってしばしば課題となります。この望ましくない免疫応答は、注入反応、サイトカイン放出症候群、または抗薬物抗体 (ADA) の形成につながる可能性があります。- ADA は、薬物の活性部位をブロックすることで治療活性を中和したり、薬物クリアランスを加速することで間接的に有効性を低下させたりする可能性があるため、大きな懸念事項となっています。したがって、免疫原性を理解し、管理することは、生物学的製剤開発の安全性と成功を確保するために不可欠です。
ADA の形成は、自然免疫と適応免疫の両方が関与する多段階の免疫プロセスです。{0}全身投与後、生物製剤は樹状細胞などの抗原提示細胞に取り込まれ、そこでペプチド断片に加工されます。{2}}次に、これらのフラグメントは MHC- II 分子上に提示され、T- 細胞受容体を介して CD4+ ヘルパー T 細胞によって認識されます。活性化されたヘルパー T 細胞は、続いて特定の B 細胞を刺激して形質細胞に分化し、ADA を産生します。初期の ADA は多くの場合、低親和性の IgM 抗体です。しかし、クラススイッチ{10}}と親和性の成熟により、より高親和性の IgG、IgE、または IgA 抗体が生成される可能性があり、その結果、より強力で持続的な免疫反応が引き起こされます。
ADA 開発のリスクは、製品-、患者-、疾患-に関連する要因によって影響されます。製品-関連のリスクは医薬品開発者にとって特に重要です。キメラ抗体または融合タンパク質の非ヒトアミノ酸配列などの分子特性により、免疫原性が高まる可能性があります。不純物、凝集体、特定の賦形剤などの配合因子も免疫活性化を高める可能性があります。用量、投与頻度、標的、作用機序は免疫原性リスクをさらに形成します。たとえば、免疫細胞を標的とする薬剤や、免疫応答を刺激するように設計された薬剤は、一般的により高い本質的リスクを伴います。
ADA は、生物学的製剤の薬物動態および ADME プロファイルに大きな影響を与える可能性があります。生物分析では、ADA の形成によって遊離薬物と免疫複合体結合薬物の両方が生成されるため、アッセイで遊離薬物、総薬物、またはその両方を測定するかどうかを明確にすることが重要になります。{1}モノクローナル抗体などの大型の生物製剤の場合、免疫複合体が肝臓や脾臓の食細胞によって急速に除去され、薬物曝露と有効性が低下するため、ADA は通常、クリアランスを加速します。対照的に、通常は腎臓を介して除去される低分子タンパク質薬物の場合、ADA 結合により分子サイズが増大し、腎臓の濾過が減少し、循環時間が長くなる可能性があります。 ADA の形成は、組織浸透を制限し、肝臓への蓄積を増加させることにより、組織分布を変化させる可能性もあります。
免疫原性評価では一般に段階的な ADA 検査戦略が使用され、高感度スクリーニングアッセイから始まり、特異性を検証するための確認アッセイ、ADA 力価と中和活性を決定する特性評価アッセイが続きます。 ADA の出現後に検出するだけでなく、プロアクティブな免疫調節評価は、開発の早い段階で免疫関連のリスクを予測するのに役立ちます。-のT-細胞-依存性抗体反応（TDAR）アッセイキーホール リンペット ヘモシアニンをモデル抗原として使用することが多く、抗原提示から T- 細胞の助力、B- 細胞の活性化、抗体産生までの免疫応答を評価します。全体として、効果的な ADA 評価には、より安全で信頼性の高い生物学的製剤の開発をサポートするための、堅牢な分析方法と免疫学の深い理解の両方が必要です。
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