ADC の複雑かつ多様な構造と、生体サンプル中に放出される低分子薬物の濃度が低いため、薬物動態 (PK)評価にはいくつかの課題があります。これらの課題は主に、PK 特性、PK-PD 相関関係、標的分析物、生物分析方法、およびデータ解釈にあります。
ADC の PK 研究デザインと種の選択
ADC の特異性を考慮すると、関連する動物種で単回投与および複数回投与の PK 研究を実施することが推奨されます。齧歯動物に薬理学的関連性がない場合、または非齧歯動物種のみが関連する場合、PK 研究は非齧歯動物種に限定される可能性があります。種間の PK の違いは、毒物学研究における用量反応予測に大きな影響を与える可能性があり、各 ADC の PK 評価は、その特性に基づいたケースバイケースのアプローチに従う必要があります。 ADC の製剤、濃度、および投与方法は、研究中に投与製剤の濃度を確認しながら、毒物学または臨床試験で使用されるものと可能な限り一致する必要があります。
主要な ADC PK 分析物とパラメータ
ADC PK プロファイリングの一般的な分析物には次のものがあります。
- インタクトな ADC および/または完全な抗体(共役と非共役の両方)。
- 無料の低分子医薬品および/または裸の抗体 (ADC がターゲットに結合する抗体と競合する場合、この検出も重要になります)。
ADC のコア PK 研究では、ADC の安定性、血漿濃度-時間曲線、吸収、分布、代謝、排泄 (ADME)。新規の小分子の場合、in vivo および in vitro の方法論を統合して、システムへの曝露、血漿タンパク質の結合、および排泄特性を定量化することが推奨されます。腫瘍および正常組織への分布も研究されるべきであり、システム曝露、代謝産物プロファイリング、およびクリアランス経路を含む、小分子薬物代謝産物の包括的な評価が必要となる場合がある。
ADCの代謝と排泄のメカニズム
ADC の主な排除メカニズムには、次の 2 つの経路が含まれます。
- デカップリング– リンカーの切断により、抗体フレームワークを保持したまま低分子薬剤が放出されます。
- 分解– 抗体がペプチド/アミノ酸に分解され、遊離または結合した小分子毒素が放出されます。
In vivo での ADC 濃度の低下は、主に小分子薬物の酵素分解と脱離によって起こります。総抗体と ADC の間のクリアランス速度の違いは、ADC の in vivo 安定性を反映し、間接的にリンカーの安定性とペイロード放出速度に関する洞察を提供します。さらに、ADC PK 研究では、ADC クリアランスに寄与し、治療効果と安全性に影響を与える可能性がある抗 ADC 抗体 (ATA) 応答をモニタリングするための免疫原性評価の恩恵を受けることができます。
ADC の分布と臨床的関連性
抗体が ADC の構造を主に決定するため、in vivo での ADC 分布は通常、非結合抗体の分布に似ています。当初、ADC は血流に限定されており、組織浸透は限られていますが、血流の多い臓器 (肝臓、腎臓など) に蓄積する傾向があります。 ADC の体内分布は、標的抗原の発現と細胞内在化速度に依存します。 ADC 薬剤は標的組織および非標的組織に蓄積する可能性があり、その後の細胞毒性ペイロードの放出により潜在的な薬理学的または毒物学的影響を引き起こす可能性があります。
ADC の生体内分布を理解することは、その薬理学と毒性プロファイルを相関させ、最適化された ADC 設計をサポートし、臨床安全性評価を導くために不可欠です。
ADC PK 研究における複合アプローチ
ADC PK は複雑であるため、in vivo、in vitro、および動物、そして人間の研究。種や標的発現細胞株にわたる安定性研究などの統合されたアプローチにより、ADC 代謝が解明され、代謝産物の同定に役立ち、前臨床の関連性が確立されます。たとえば、T-DM1 の開発では、ラットでの ADC および DM1 代謝研究がヒト試験の基礎データを提供し、ADC を CYP3A4/5 阻害剤と同時投与する場合の薬物間相互作用 (DDI) をモニタリングすることの重要性を強調しました。
