オリゴヌクレオチド医薬品は、その独特な化学構造により、最適とは言えない医薬品特性を示します。分子量が大きく、親水性が強く、負電荷が高く、リピンスキーの原理に従わず、薬物動態特性が劣ることが多く、生体膜を通過できず、標的外効果をもたらします。
オリゴヌクレオチド医薬品の生化学的および生物物理学的特性は、その薬物動態特性の形成において基本的な役割を果たし、小分子医薬品やモノクローナル抗体医薬品とは区別されます。
細胞への取り込みと輸送
モノクローナル抗体薬は、一般的に、可溶性の細胞外標的または細胞表面受容体に結合することで治療効果を発揮します。対照的に、オリゴヌクレオチド薬は、薬理作用を発揮するために細胞内に入り込む必要があります。これらの薬は、細胞表面のタンパク質に結合すると、血流から急速に除去され、血管外に分布します。その後、組織に取り込まれ、続いて初期エンドソームに内部化されます。そこから放出され、細胞質または細胞核に入り、mRNAを標的とすることで、治療効果を引き出したり、毒性を生み出したりします。組織内に入ると、薬はヌクレアーゼによってさまざまなサイズの断片に代謝されます。無傷の断片またはより小さな断片は、細胞膜透過、小胞放出、尿へのエキソソーム分泌などのプロセスを通じて細胞から出ることができます。
オリゴヌクレオチド医薬品の細胞内移行プロセスには、「生産経路」と「非生産経路」の両方が関与しています。「生産経路」は、非マクロファージ細胞による貪食とエンドソーム内の細胞内輸送に依存しています。エンドソームから逃れた医薬品は、細胞質または細胞核に入り、薬理効果を発揮します。一方、「非生産経路」は、マクロファージによる貪食に依存し、リソソーム内に医薬品が蓄積し、そこで分解または除去されます。細胞に入る医薬品の大部分は「非生産経路」を通り、リソソーム内に医薬品が蓄積します。放出されるのはごく一部で、細胞質および/または細胞核に取り込まれ、最終的に標的 RNA に到達します。エンドソーム内には、自然免疫に関連する多数の Toll 様受容体 (TLR) があります。 TLR がエンドソームに入る薬物を認識すると、インターフェロンやその他のサイトカインの活性化が引き起こされ、炎症誘発性の副作用を引き起こす可能性があります。
要約すると、オリゴヌクレオチド医薬品の薬物動態と生体分析を理解することは、その独特の特性により、治療作用のために複雑な細胞経路をたどる必要があり、同時に免疫反応を引き起こす可能性もあるため、極めて重要です。
