非臨床大型動物種としてのミニブタの機会と課題

解剖学的および生理学的な観点から見ると、ミニブタは人間とその性質において重要な類似点を共有しています。心血管系, 尿道、皮膚科、消化器系。豚は薬効に利用されており、薬物動態 (PK)、毒物学、医療機器の評価を数十年にわたって行ってきました。しかし、伝統的な家畜豚はサイズが大きいため、運営上の問題が生じ、より扱いやすく、より安全で、よりコスト効率の高い、より小型の品種、つまりミニチュア豚の開発につながりました。一般的なミニブタの品種には、ユカタン、ハンフォード、シンクレア、ゲッティンゲンなどがあります。さらに、完全ヒト抗体またはヒト化抗体の免疫原性リスクを軽減するために、ヒト重鎖 1、4、および軽鎖 κ 遺伝子を保有する遺伝子操作されたミニチュアブタが開発されています。

犬と比べると、非ヒト霊長類 (NHP)カニクイザルと同様、非臨床薬開発におけるミニブタの使用は、主に経皮薬物送達研究に限定されてきました。 2010 年には、非臨床毒物学研究においてミニブタがイヌや NHP に代わる可能性があることが研究で示唆されていました。 2014 年までに、その使用は主に小分子の経皮送達と心臓血管の安全性評価に限定されていました。生物製剤への応用が限定されているのは、背景データ、試薬、バイオマーカーが欠如しており、発生毒性研究での応用が限定されていることが原因と考えられます。

しかし、2020年の調査では、80％の企業が小分子の非臨床安全性試験にミニブタを検討しており、多くの企業が生物製剤プロジェクトでの使用も評価していることが明らかになった。新型コロナウイルス-19のパンデミックにより、NHPの供給とコストの課題が浮き彫りになり、ミニブタへの関心が高まりました。 2022年、FDAは科学的に正当化される場合、一般毒物学研究に代替の非げっ歯類種を提案するガイドラインを発行した。動物倫理の観点からも、ミニブタは NHP よりも好ましい選択肢です。

現在のトレンドと業界の洞察

で発表された最近の研究非臨床医薬品開発におけるミニブタの使用の機会と課題では、2017年から2022年にかけて21社を調査しました。調査結果によると、企業の約 50% が薬力学研究にミニブタを使用し、75% 以上が PK および毒物学研究にミニブタを使用しており、これは以前の調査と比較して大幅に増加しています。

ミニチュアブタは主に低分子の研究に使用され、次にペプチドと小さなタンパク質が使用され、大きなタンパク質や抗体医薬には最も使用されません。

ミニチュアブタの主な課題は次のとおりです。

• 試験品の要件:ミニブタは、用量範囲の決定と IND を可能にする研究のためにビーグル犬よりも 60% 多くの被験物質を必要とし、長期の毒性学研究には最大 2 倍の被験物質が必要です。ただし、多くのプロジェクトでは、臨床サンプルが十分に準備されているため、これは法外な問題ではありません。

• 特定の試薬の欠如:企業はミニブタ用に作られた試薬をますます開発していますが、免疫毒性や分子病理学の研究用の試薬が不足しているため、評価が遅れる可能性があります。

• バックグラウンドデータの欠落:ミニブタに関する過去の防除データは、イヌやカニクイザルに比べて包括的ではありません。しかし、ミニブタの使用が増加することで、この問題は徐々に緩和されつつあります。

• 胎盤移植の課題:一般に、大きな分子はミニブタの胎盤を通過しないため、生殖毒性研究が複雑になります。潜在的な解決策には、遺伝子操作された齧歯類の研究や代替分子アプローチが含まれます。

利点

課題はあるものの、ミニブタにはいくつかの利点があります。

• 生理学的類似点:彼らの心血管系、代謝系、皮膚系、胃腸系は人間のものとよく似ており、人間のさまざまな病気の研究に適しています。

• 倫理的考慮事項:ミニチュアブタは、NHP と比較して倫理的に許容されます。

• 青少年毒性学における実用性:より多くの産子数とより早い性成熟 (4 ～ 7 か月) により、妊娠中の動物の需要が減少します。

• 新しい治療法への応用:ミニチュアブタは、心臓移植や皮膚移植などの人間の臓器移植試験で成功を収めています。

非臨床研究におけるミニチュアブタの応用例のいくつかの成功例は、その多用途性を強調しています。

• アテローム性動脈硬化症に対する低分子薬:ビーグル犬が種特異的要因による副腎皮質萎縮を示し、カニクイザルが適切な曝露を達成できなかったため、規制当局の承認を得て、ミニチュアブタが主要な非げっ歯類として使用されました。

• 二重機能インスリン/PCSK9 阻害剤:ミニブタはカニクイザルよりも優れた耐性と高い曝露を示し、毒物学研究に好ましい種となった。

• 組換えタンパク質療法:ミニブタは人間や齧歯動物と同様の薬理活性を示し、規制当局の監視にもかかわらず主要な非齧歯動物種としてミニブタが選択されたことを裏付けています。

結論

ミニチュアブタには、より高い被験物質の要件や限られた過去のデータなどの制限がありますが、ヒトとの生理学的類似性と実用的な利点により、ミニブタは非臨床研究における有望な代替品となっています。ミニブタのための堅牢な研究プラットフォームを構築することで、競争上の優位性を確立し、将来的により広範に採用される道を開くことができます。