2009 年、米国の医薬品ラベルの 46% に小児向けと記載されていました。しかし、小児は単なる小さな大人ではありません。成人のデータに基づいて小児に薬剤を投与すると、安全性に関する重大なリスクが生じます。小児と成人の解剖学、生理学、発達の違いにより、薬剤代謝、腎クリアランス、薬剤間相互作用、毒性に対する感受性にばらつきが生じる可能性があります。多くの薬剤は、小児集団では成人とは異なる毒性を示します。たとえば、クロラムフェニコールは、この年齢層では半減期が長く、曝露量が多いため、新生児の死亡率を高めます。同様に、吸入コルチコステロイドは小児の成長率に影響を与える可能性があります。したがって、未成年者を含む臨床集団では、幼少動物で非臨床リスク評価を実施する必要があります。
幼若動物における毒性評価の主な焦点は、出生後の重要な臓器の発達毒性にあります。たとえば、脳の神経発達は思春期を通じて継続し、腎臓と胃腸の機能は1歳頃に成人レベルに達し、肺胞は通常2歳頃に成熟し、免疫グロブリンIgGとIgAは5-12歳の間に成人レベルに達し、生殖系は思春期に成熟し、骨格の発達は25-30歳まで続きます。その結果、対象薬物使用者の年齢に応じて、臓器の発達と機能に違いが生じる可能性があります。
幼若動物の研究結果は、小児の臨床応用に非常に貴重です。たとえば、げっ歯類の神経発達の研究により、フェノバルビタールが小児の認知能力に与える影響が明らかになりました。発育中のラットとサルにおけるヘキサクロロフェンの神経毒性に関する研究では、臨床新生児における対応するリスクが特定されました。動物実験では、未発達の心臓はカルシウムチャネル遮断薬に対してより敏感であることが判明しており、ベラパミルに関連する乳児の心血管合併症の発生増加に関する重要な洞察が提供されています。幼若動物で確認されたテオフィリンの発作の副作用は、臨床小児集団でも検証されています。
幼若動物の非臨床研究に関するガイドラインや出版物はいくつかあり、その中には次のようなものがあります。
1) FDA、2006 年、業界向けガイダンス: 小児用医薬品の非臨床安全性評価。
2) EMA、2008 年、「小児適応症向けヒト医薬品の幼若動物における非臨床試験の必要性に関するガイドライン」
3) 厚生労働省、2012年、「小児用医薬品開発のための幼若動物における非臨床安全性試験ガイドライン」
では、幼若動物に対する毒性試験はいつ実施する必要があるのでしょうか? 一般的に、このような試験は、既存の臨床データおよび非臨床データによって小児患者に対する薬剤の安全性が裏付けられない場合に必要となります。たとえば、
1) 類似製品（同じ受容体を標的とする製品や作用機序が類似する製品を含む）には幼若動物に対する毒性に関する懸念が存在します。
2) この薬剤の臨床試験では、潜在的なリスクを示す十分なデータが得られています。
3) 成体動物における非臨床試験では、発達毒性リスクが示唆されたり、毒性の可逆性や十分な安全域の調査など、さらなる調査を必要とする具体的な懸念が生じたりします。
4) 既存の臨床および非臨床の安全性データは、小児への使用を裏付けるには不十分です。
ほとんどの薬剤については、小児に使用する前に成人の安全性と有効性に関するデータを入手でき、中には 12 歳以上の患者のデータがあるものもあります。既存の前臨床データと臨床データに基づいて、幼若動物で科学的かつ合理的な研究を計画することは可能です。ICH S11 によると、追加の非臨床幼若動物安全性評価を実施するかどうかの決定は、臨床使用を意図した患者の最低年齢と発達中の臓器系への影響の疑いを最も重要な考慮事項として、証拠重視の分析に基づく必要があります。その他の要因には、既存データの完全性、薬剤の標的臓器の発達への影響、薬剤の選択性と特異性などがあります。
種の選択に関しては、成体動物の場合と同様です。成体動物で以前に研究が行われており、ヒトのデータが利用可能な場合、FDA、EMA、および ICH は、幼若動物の毒性研究を行うために最も適切な種を使用することを推奨しています。
生物製剤の場合、ラットが関連種でない場合はどうすればよいですか? 幼若動物の毒性試験には非ヒト霊長類 (NHP) を使用する必要がありますか? NHP を使用した幼若動物の毒性試験の実施は困難です。離乳前の投与には、生殖、輸送、母体/乳児の取り扱いなどの問題があり、離乳後 (生後約 6 か月) には、臓器系の成熟が多くの小児年齢層の成熟を超えます。成体動物の発達毒性および生殖毒性データ (主に周産期/出生後発達毒性試験) があれば、小児研究の非臨床リスク評価をサポートするのに十分である可能性があります。ない場合は、トランスジェニック動物や in vitro 試験システムなどの代替アプローチを検討できます。
研究動物の年齢範囲は、曝露を意図する臨床集団の年齢と同等である必要があり、投与開始時の年齢は臨床使用を意図する最低年齢と同等である必要があります。投与量の選択では、明確な投与量反応関係を検討する必要があります。高投与量では、発達毒性や全身毒性などの識別可能な毒性が誘発される必要があります。中程度の投与量でもある程度毒性が生じ、低投与量では軽度の毒性または毒性がまったく誘発されない必要があります。
投与経路に関しては、成体動物の試験と同様であり、意図された臨床使用と一致している必要があります。これが実行不可能な場合は、代替の投与経路を使用する理由を説明する必要があります。
毒物動態（TK）のための採血に関しては、発達中のシトクロムP450酵素、薬物トランスポーター、ホルモンの変化により、薬物の吸収、分布、代謝、排泄に違いが生じ、小児/青年期患者と成人の毒性反応に違いが生じます。したがって、実験にTKパラメータを含めることは非常に重要です。通常、一般的な毒性試験にはサテライトグループが含まれ、採血時点は通常、投与の開始時と終了時に設定されます。
研究デザインに関しては、幼少動物は通常離乳前に投薬を開始するため、同腹仔のグループ化などの問題を考慮する必要があります。一般的なグループ化方法には、分割同腹仔デザイン、全同腹仔デザイン、および交配による里親制度があります。
エンドポイントについては、成体動物毒性試験で選択される従来の指標に加え、臓器系の発達の研究に重点を置く必要があり、特定の対象に関連する特別な評価指標を個別に分析する必要がある場合があります。
幼若動物での非臨床試験は非常に複雑です。まず、すべての小児臨床試験で幼若動物のデータサポートが必要なわけではないため、幼若動物での追加の非臨床試験が必要かどうかを判断するには、体系的な証拠の重み付け分析が必要です。次に、臨床集団と動物およびヒトの臓器の発達段階との比較を考慮し、初回投与年齢と投与期間の選択に関して慎重な評価が必要です。さらに、過剰な投与は臓器の発達に悪影響を与える可能性があるため、投与量は必要以上に高くすべきではありません。幼若動物のグループ分け設計は成体よりも複雑であり、さまざまな交絡因子を排除する必要があります。エンドポイント検出には、成体動物の毒性試験用に選択された従来の指標だけでなく、臓器系の発達に焦点を当て、特定のターゲットの特定の評価指標を個別に分析する必要があります。 1 つの論文で幼若動物の非臨床試験のすべての側面を包括的にカバーすることはできないかもしれませんが、幸いなことに、ICH、FDA、EMA からのガイドラインや、幼若動物の非臨床試験を実施した医薬品に関する多数の出版物がすでに存在しており、参照できる十分な参考資料を提供しています。
