今年の10月29日は第18回世界脳卒中デーです。
脳卒中は脳卒中としても知られ、世界中で健康を脅かす深刻な病気となっています。 世界保健機関 (WHO) の定義によれば、脳卒中は脳血管の損傷により神経組織の局所的または全体的な機能不全を引き起こす脳血管疾患です。 臨床研究によると、脳卒中は通常、虚血性脳卒中と出血性脳卒中に分けられ、そのうち 80%-85% が虚血性脳卒中です。頸部および近位頭蓋内大血管のアテローム性動脈硬化プラークが主な原因です (30%-43 %）、続いて心原性脳塞栓症（20%-30%）、ラクナ脳梗塞（10%-23%）、頭蓋外血管病変による糖尿病と高血圧（2%-11%） ）。
虚血性脳卒中の病態生理と薬物治療
虚血性脳卒中は主に神経血管単位（NVU）で一連の虚血性カスケード反応（興奮性アミノ酸毒性、酸化（窒素）ストレス、虚血後炎症など）を誘発し、神経損傷や部分的な細胞死アポトーシスを引き起こします。最終的には脳機能の異常を引き起こします。 NVUは、ニューロン、神経膠細胞、血管細胞（内皮細胞、周皮細胞、平滑筋細胞）および基底膜で構成されています。 これらの細胞は相互作用して、間質間隙と脳血流の間の栄養素の流れを調節し、ミエリンを維持および修復し、代謝産物を除去し、それによって正常な脳機能を達成および維持します。
虚血が発生すると、NVU細胞のさまざまな部分にさまざまな程度の損傷が発生し、神経細胞の生理学的および生化学的な異常が引き起こされます。 一部のアポトーシス細胞は梗塞巣に進行する可能性がありますが、梗塞巣周囲の損傷したニューロンには生理学的および生化学的な異常や機能障害がある可能性がありますが、まだ死滅しておらず、適時の低灌流により損傷状態が改善され、正常に回復する可能性があります。 タイムリーな救出によって機能を改善できるニューロンのこの部分は、一般に「虚血性周縁部」と呼ばれます。 このことから、急性脳梗塞の治療のポイントは、虚血周縁部を温存するための血管再開通を基本とした各種対策である。
血管再開通治療では、主に静脈内血栓溶解療法や血管内血栓除去術などが行われ、血圧、血糖、体温などの適切な管理、適時抗血小板薬、抗凝固薬、側副血行改善薬などの血流灌流改善が行われます。 近年、「神経保護」、つまりNUvにおける虚血カスケード反応に関与するさまざまな脳細胞および多標的経路に対する保護的介入が、脳卒中改善のための小宇宙的観点からの抗脳卒中薬開発のホットスポットとなっている。脳の機能を改善し、脳の損傷を軽減します。
主な臨床治療薬には次のようなものがあります。
(1) (組換え) 組織型プラスミノーゲン活性化因子である tPA (rtPA) は、現在、急性虚血性脳卒中治療用として FDA によって承認されている唯一の薬剤です。 血液中のフィブリンと結合して活性化され、プラスミノーゲンのプラスミン化を誘導して血栓溶解作用を発揮し、閉塞した脳血管を再開通させて血液循環を回復させます。
(2) エダラボン注射 (エダラボン)、主に抗酸化作用と抗炎症作用を介して作用する神経保護剤です。
(3) 虚血性周囲ニューロンを良好に保護する多標的神経系疾患治療薬である Dl-3-n-ブチルフタリド (NBP) は、エダラボンとともに虚血性脳卒中の臨床治療として中国の医薬品審査当局によって承認されました。
虚血性脳卒中動物モデル
虚血性脳卒中は発生率と死亡率が高く、その病因は複雑であるため、より効果的な脳卒中予防薬と治療薬を発見するために、さまざまな脳虚血動物モデルを使用して人間の脳卒中をシミュレートし、病理学、神経生物学、薬理学の観点から研究を行っています。 。
これまで、動物モデルで検証された多くの試験薬は、ヒトの臨床試験では満足のいく治療効果を達成できませんでした。 考えられる理由は次のとおりです。
1) 過去の比較的単純な動物モデルは、人間の脳卒中の病態生理学的プロセスを正確にシミュレートできません。
2) 前臨床動物実験 有効性評価方法を複雑な人間の臨床試験基準にうまく変換することは依然として困難です。
大型動物、特に非ヒト霊長類（NHP）は、脳の解剖学的構造、脳血管系、脳代謝、灰白質と白質の比率、認知的および行動的複雑さなどにおいてヒトと非常に類似しており、また、ヒトとの類似性も高い。人間の免疫応答、血栓組成、梗塞領域、その他の病態生理学的特徴を再現し、人間の神経系疾患のシミュレーションに適しています。 さらに、大型動物は、感覚機能や運動機能の観点から神経行動検査の臨床評価指標をより効果的にシミュレートすることもできるため、前臨床薬の開発から脳卒中の臨床への応用まで重要な情報が得られます。
Prisys Biotech は、マカクザル虚血性脳卒中モデルの確立に成功しました。このモデルは、低侵襲性、高い成功率、高い再現性、高い安定性、低い死亡率という利点を持ち、画像検査と臨床検査によって虚血と再灌流を正確に評価できます。 状況。 このモデルは臨床脳卒中の病理および治療プロセスと一致しており、虚血領域の血行力学的変化、神経機能欠損および脳組織損傷を反映できます。
Prisys Biotech の MCAO モデルは、ヒトとの遺伝的類似性が高い非ヒト霊長類を対象として確立されています。 高度な画像ツールを使用して虚血と神経機能回復の程度を評価および定量化し、ヒトの脳卒中の病因と薬物介入効果をシミュレートすることにより、虚血性脳卒中の病因と治療戦略のための理想的な非ヒト霊長類動物モデルを提供します。脳卒中の病理学的研究と臨床治療のための信頼できる実験プラットフォームを提供します。
結論
前臨床動物研究は、臨床応用において大きな課題に直面しています。 いくつかの研究では、第 IIb 相臨床失敗例では、有効性の欠如が 88% を占めることが示されています。 有効性の欠如により失敗した臨床試験のうち、標的と疾患の関連性の問題または適切な動物モデルの欠如により失敗した症例の最も高い割合は 40% でした。 さらに、前臨床証拠と完全に一致しない適応症の選択も 20% を占めました。 したがって、適切な動物モデルと標的に適した適応症を選択することは、臨床翻訳における前臨床薬の成功率を向上させるために重要です。 虚血性脳卒中は、側副血行、血圧、患者の病歴や遺伝的背景など、内的要因と外的要因の両方に影響を与えるさまざまな要因が関与する、中枢神経系障害を引き起こす血液循環と心血管系の異常によって引き起こされる複雑な疾患です。
異なる臨床患者については、個人差により特徴付けに大きな違いがある可能性があるため、1) 脳梗塞および神経損傷の異なる部位および異なる重症度を包括的に評価できる、より完全なモデルを確立することが必要です。 2）前臨床モデルおよび有効性評価におけるモデルと臨床虚血性脳卒中病理および症状との類似性に注意を払う。 3) 適切なモデルを選択した後、より臨床実践に近く、モデルと有効性を評価するための科学性を備えた適切な方法を選択します。
これらは、動物モデルが薬物のメカニズムと効果を正しく反映できるかどうかに直接影響する重要な考慮事項であり、前臨床研究から臨床への移行への成功率を向上させるためにも重要な部分です。 要約すると、新しい生物学的実験技術（イメージングや臨床的に関連性の高い行動科学などを含む）を使用して、従来の有効性モデルを小動物（マウスおよびラット）から大型動物（ヒト以外の霊長類）に拡張することで、Prisys Biotech はこの統合により、リソースと技術的能力は、将来的に画期的な脳卒中治療薬の発見にさらに役立つ可能性があります。
