PBPK vs.コンパートメント モデル: PBPK が重要な理由

生理学的に基づいた薬物動態 (PBPK) モデリングは、現代の医薬品開発においてますます重要な要素となっています。しかし、その価値は、PBPK のほうが正確である、または規制当局が PBPK を受け入れることが増えているという 2 つの単純な主張に還元されることがあります。

どちらの説明も、PBPK がなぜ役立つのかを十分に理解していません。

従来のコンパートメントモデルは、観察された薬物動態データを記述するのに非常に効果的です。その主な制限は、主にデータ駆動型であることです。パラメータは測定された濃度と時間のプロファイルから推定され、モデルは通常、それらのデータによって表される生理学的条件および投与条件内で最も信頼性が高くなります。-

しかし、医薬品開発では、利用可能な臨床データセットを超えた決定が必要になることがよくあります。肝障害のある患者の場合、投与量はどのように調整されるべきですか?小児集団ではどのような曝露が予想されますか?併用投与された薬物は、臨床的に関連する薬物間相互作用（DDI）を引き起こす可能性がありますか?-食べ物はどのように曝露を変化させるのでしょうか?

これらは外挿質問です。ここで、PBPK は根本的に異なるアプローチを提供します。

従来のコンパートメント モデルは、身体を少数の数学的コンパートメントとして表します。クリアランス (CL)、分布容積 (Vd)、吸収速度定数 (Ka)、排出速度定数 (ke) などのパラメーターは、薬物動態学的観察から推定されます。

このアプローチは比較的高速で、統計的に扱いやすく、PK プロファイルを記述するために十分に確立されています。それは依然として臨床薬物動態分析に不可欠なツールです。

その制限はフィッティングが悪いことではありません。実際、コンパートメントモデルは、観察された濃度と時間のデータを非常によく記述する可能性があります。問題は、パラメータが推定された条件外の質問に答えるためにモデルが使用されるときに発生します。

たとえば、ある薬剤が健康なボランティアでは 1,000 ng・h/mL の AUC を生成し、肝障害のある患者では 2,500 ng・h/mL の AUC を生成する場合、コンパートメントモデルは観察された差異を説明できます。ただし、臨床研究が実施される前にその変化を予測するための機構的な根拠は提供されません。

PBPK モデリングは別のアプローチを採用します。モデルの構造は生理学的および解剖学的特性に基づいていますが、薬物-固有のパラメータこれらは、インビトロ実験、文献、生理学的データベースなどの情報源から得られます。臨床 PK データは、単にすべてのモデル パラメーターを推定するためではなく、主にモデルの検証に使用されます。

したがって、基本的な違いは次のように要約できます。

重要な点は、PBPK を単に濃度と時間の曲線に適合させるためのより複雑な方法として見るべきではないということです。その主な価値は、薬物の特性を生理学的プロセスと結び付け、そのフレームワークを使用して直接の臨床データが制限されている可能性のある症状を探索できることです。

PBPK の最も強力な応用は、生理学的状態、病理学的状態、および治療状態にわたる外挿です。

機械的 PBPK モデルには、肝臓血流、酵素量、体重、年齢、臓器機能、その他の生理学的変数の変化を組み込むことができます。これにより、肝臓や腎臓の障害、小児集団、肥満、薬理遺伝学的差異などのシナリオをシミュレートすることが可能になります。

PBPK は、代替投与条件を評価するためにも使用できます。たとえば、検証済みのモデルは、単回用量から複数回用量の曝露への外挿、または 1 つの製剤や放出プロファイルから別の製剤や放出プロファイルへの外挿をサポートする場合があります。-

薬物間相互作用の評価も主要な用途です。薬物とメカニズムに応じて、PBPK モデルには CYP- 媒介代謝、P- 糖タンパク質 (P- gp) や OATP などのトランスポーター効果、酵素またはトランスポーターの阻害と誘導を組み込むことができます。

このメカニズムの構造は、単に臨床研究で何が起こったのかではなく、なぜそれが起こったのか、異なる生理学的条件や治療条件下で何が起こる可能性があるのか​​という質問に特に価値があります。

PBPK の規制上の役割は、過去 10 年間で大幅に発展しました。

PBPK 分析に関する FDA の 2018 年のガイダンスでは、特に DDI アプリケーションについて、モデルの形式、内容、検証に対する期待が確立されました。その後、FDA は PBPK の検討を、食品への影響、配合変更、特定のバイオウエーバー関連の質問など、バイオ医薬品への応用にまで拡大しました。-。 ICH M12 では、薬物相互作用研究のより広範な枠組みに PBPK アプローチがさらに組み込まれています。

この記事のためにレビューされたソース資料によると、PBPKは、2020年から2024年の間に審査された245件の新薬申請または生物製剤ライセンス申請のうち65件で重要な証拠として使用され、DDIが主要な申請分野を代表しています。その他の応用例には、臓器障害、薬物と遺伝子の相互作用、小児の発育、食品の影響、吸収関連の質問などがありました。-

ただし、規制当局の承認は臨床研究の自動的な代替として解釈されるべきではありません。意図された規制用途によって、モデルの適格性と検証に必要なレベルが決まります。

PBPK モデルは、定量的な生物学的免除を正当化するには十分ではなく、定性的なメカニズムのサポートを提供する可能性があります。臨床研究の免除を伴うアプリケーションの場合、モデルは特定の使用目的と評価対象の条件に対して適切に検証される必要があります。

この区別は、PBPK 戦略を開発する際に重要です。モデルは、特定の意思決定コンテキストのない汎用モデルとして構築されるのではなく、明確に定義された規制や開発の問題に基づいて設計される必要があります。-

ベネトクラクスの開発の歴史は、PBPK モデリングが従来の PK モデリングでは提供できない情報を提供できるという有益な例を提供します。

ベネトクラクスは、溶解性と浸透性が低く、食品への影響が顕著な BCL-2 阻害剤です。高脂肪食を摂取すると、曝露量が数倍増加する可能性があります。-従来のコンパートメント PK 分析では、観察された AUC の変化を特徴付けることはできますが、根底にある吸収メカニズムを説明したり、配合の変更が食品への影響にどのような影響を与えるかを予測したりすることはできません。

GastroPlus ACAT 吸収モデルを使用した機構的な PBPK アプローチには、溶解、logP、pKa、胆汁関連の生理学的因子などの情報が組み込まれています。{0}}このモデルは、食品の影響の大きさを再現し、配合および吸収条件に関連する違いを調査することができました。

この例の重要性は、PBPK が既存のデータによりよく適合するということではありません。むしろ、この機構モデルは、胆汁分泌や胃内容排出などの生理学的要因が薬物の吸収と曝露にどのように影響するかを理解するための枠組みを提供しました。その後の研究では、この種のアプローチを食品への影響の前臨床予測に拡張し、PBPK が医薬品開発プロセスの早い段階で開発の問題をどのように解決できる可能性があるかを示しました。

PBPK モデルの価値は、それがどのように構築され検証されるかに大きく依存します。

よくある間違いは、PBPK を高度なものとして扱うことです。コンパートメントモデル臨床 PK データから直接主要な機構パラメーターを推定します。たとえば、固有クリアランス (CLint)、Km、非結合画分 (fu) などのパラメーターは、臨床データセットが適合するまで単純に調整するのではなく、独立した機構情報によってサポートされる必要があります。

パラメータが、その後モデルが予測に使用されるのと同じ臨床データから効果的に導出される場合、モデルの外挿値は限られている可能性があります。ソース記事が強調しているように、PBPK モデルは、単に経験的に適合したパラメータの周囲に生理学的構造を配置するのではなく、その機構的基礎を保持する必要があります。

食品影響モデリングは、別の潜在的なエラーの原因を示しています。{0}食品の影響は、胃の pH の単一の変化によって必ずしも説明されるわけではありません。化合物に応じて、胃排出、胆汁酸分泌、腸内輸送、CYP3A4 または P- gp 活性、リンパ吸収がすべて寄与する可能性があります。関連するメカニズムを除外したモデルは、あるデータセットを再現しても、別の生理学的状態を予測できない可能性があります。

このため、PBPK の開発は、モデルが答えることが期待される質問から始める必要があります。必要なパラメーター、仮定、検証データセット、およびモデルの複雑さは、その使用目的によって決定される必要があります。

PBPK は、既存の臨床データだけでは適切に回答できない特定の開発決定に対処する場合に最も価値があります。

1 つのプログラムでは、DDI 予測が優先される場合があります。別の例としては、肝障害、小児外挿、食品の影響、製剤開発、または規制当局への申請のサポートなどが考えられます。

定義された質問に基づいて設計されたモデルは、最も重要なメカニズムに開発と検証の取り組みを集中させることができます。対照的に、不必要に包括的なモデルを構築しようとすると、実際の開発決定における有用性が向上することなく、複雑さが増す可能性があります。

これは、PBPK と従来のコンパートメント PK モデルを競合する方法論として見るべきではない理由でもあります。これらはさまざまな質問に答え、同じ開発プログラム内で補完することができます。

コンパートメント モデルは、観察された PK を記述し、曝露関連パラメータを推定するのに依然として非常に効果的です。{0}} PBPK は、元のデータセットを超えて外挿するためのメカニズムのフレームワークを提供することで分析を拡張します。

PBPK モデリングも、新しい実験的および計算的アプローチとともに進化しています。このソース資料では、機械学習による薬物特性の推定や、より生理学的に関連性の高い in vitro 入力を生成するためのオルガノイドや微小生理学的システム (MPS) の使用に対する関心の高まりが強調されています。

これらの開発により、モデル パラメーターの品質と可用性が向上する可能性がありますが、PBPK の中心原則は変わりません。つまり、モデルは機構的に正当化され、適切に検証され、明確に定義された開発の質問に関連付けられたままでなければなりません。

したがって、医薬品開発者にとって実際的な問題は、PBPK がコンパートメント モデルよりも洗練されているかどうかではありません。より有益な問題は、利用可能なデータを使用して適切に対処できない決定に対して、メカニズム モデルが信頼できる答えを提供できるかどうかです。

そこがPBPKの最大の価値です。現代のDMPKモデルに基づいた医薬品開発-も可能です。

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